Reakce na tamoxifen — varianty genu CYP2D6, které určují, zda se u nejčastěji předepisované endokrinní terapie rakoviny prsu vytvoří její aktivní metabolit, nebo zda zůstane neúčinným proléčivem.
Sekvenování celého genomu poskytuje kompletní diplotyp genu CYP2D6, který je nezbytný pro předepisování tamoxifenu na základě doporučení CPIC – tedy informace, která určuje, zda by pacientka s rakovinou prsu měla dostávat tamoxifen, nebo inhibitor aromatázy.
Reakce na tamoxifen — CYP2D6
Tamoxifen je selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM), který se používá jako adjuvantní endokrinní léčba u karcinomu prsu s pozitivními estrogenovými receptory (ER+) – nejčastějšího podtypu karcinomu prsu. Tamoxifen je proléčivo, které vyžaduje metabolickou aktivaci, primárně prostřednictvím CYP2D6, k tvorbě endoxifenu (4-hydroxy-N-desmethyltamoxifenu), aktivního metabolitu zodpovědného za většinu antiestrogenní aktivity tamoxifenu. Endoxifen má přibližně 100krát vyšší antiestrogenní účinnost než mateřská látka tamoxifen. Stav metabolizátora CYP2D6 přímo určuje plazmatické koncentrace endoxifenu – a tím i terapeutickou účinnost tamoxifenu.
Pacienti s pomalým metabolismem CYP2D6 (PM), kteří jsou nositeli dvou alel s funkční ztrátou, dosahují koncentrací endoxifenu výrazně pod terapeutickou hranicí (přibližně 5,9 ng/ml). Řada rozsáhlých studií – včetně studie BIG 1-98, sekundárních analýz ATAC a údajů ze studie ABCSG 8 – prokázala, že u PM CYP2D6 užívajících tamoxifen je míra recidivy rakoviny prsu vyšší ve srovnání s rychlými metabolizátory užívajícími tamoxifen nebo ve srovnání s PM tamoxifenu, kteří přešli na inhibitory aromatázy. Střední metabolizátoři (IM), kteří nesou jednu alelu se ztrátou funkce, dosahují středních hladin endoxifenu a mají menší, ale měřitelné zvýšení rizika recidivy.
Pokyny CPIC úrovně A pro CYP2D6 a tamoxifen doporučují přizpůsobit předepisování podle fenotypu metabolizátora: u extensivních a ultrarychlých metabolizátorů lze použít standardní dávkování tamoxifenu; u středních metabolizátorů lze zvážit vyšší dávky tamoxifenu (40 mg) k dosažení terapeutických hladin endoxifenu nebo alternativní endokrinní terapii; a špatní metabolizátoři by měli dostávat alternativní endokrinní látku – typicky inhibitor aromatázy u žen po menopauze nebo inhibitor aromatázy s ovariální supresí u žen před menopauzou. Jedná se o jedno z nejvýznamnějších farmakogenomických rozhodnutí v onkologii, protože adjuvantní léčba tamoxifenem se obvykle předepisuje na 5–10 let.
Genotypizace CYP2D6 před zahájením 5–10leté adjuvantní léčby tamoxifenem určuje, zda lék dosáhne terapeutických hladin endoxifenu – toto rozhodnutí má přímý vliv na riziko recidivy rakoviny prsu.
Rozhodnutí o léčbě na 5–10 let si zaslouží kompletní genotypizaci CYP2D6 – nikoli výsledek omezeného panelu
Adjuvantní léčba tamoxifenem se předepisuje na 5 až 10 let. Pacientka s pomalým metabolismem CYP2D6, která užívá tamoxifen po celou tuto dobu, podstupuje deset let subterapeutické endokrinní léčby – což výrazně zvyšuje riziko recidivy rakoviny prsu ve srovnání s tím, čeho by bylo dosaženo při léčbě inhibitorem aromatázy. Standardní farmakogenomické panely pro diagnostiku v místě péče testují omezenou sadu variant CYP2D6 a nemusí spolehlivě detekovat genové delece (*5) nebo duplikace, které definují fenotyp úplného metabolizátora. Komplexní diplotyp CYP2D6 získaný sekvenováním celého genomu – včetně analýzy počtu kopií – poskytuje definitivní výsledek, který je nezbytný pro rozhodnutí o desetileté léčbě.
Současně předepsané inhibitory CYP2D6 mění osoby s normálním metabolismem na osoby s funkčně sníženým metabolismem
Silné inhibitory CYP2D6 – včetně paroxetinu a fluoxetinu, které se běžně předepisují společně s tamoxifenem k léčbě návalů horka a deprese – mění díky inhibici enzymu osoby s normálním metabolismem CYP2D6 na fenotypicky špatné metabolizátory. Tato léková interakce je dobře zdokumentována a vedla k vydání doporučení, která nedoporučují souběžné předepisování silných inhibitorů CYP2D6 s tamoxifenem. Interakce je však nejnebezpečnější u pacientů s intermediárním metabolismem CYP2D6 — pacientů, kteří mají jen marginálně dostatečnou aktivitu CYP2D6, kterou souběžně předepsaný inhibitor sníží pod terapeutickou hranici. Znalost výchozího diplotypu CYP2D6 umožňuje identifikovat pacienty s nejvyšším rizikem této interakce a pomáhá při výběru alternativních léků pro zvládání vedlejších účinků tamoxifenu.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Some people don't wait for a diagnosis or a family history to act. Whole genome sequencing gives you the complete genetic picture now — so you and your doctor can make informed decisions before anything becomes urgent.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – v oblasti reakce na tamoxifen – CYP2D6 a dalších onemocnění, ať už vzácných, nebo běžných. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
