Toxicita 5-fluorouracilu – varianty genu DPYD, které způsobují, že standardní dávky chemoterapie se stávají život ohrožujícím předávkováním; Evropská agentura pro léčivé přípravky nyní nařizuje jejich screening před zahájením léčby.
Sekvenování celého genomu identifikuje všechny varianty genu DPYD – včetně vzácných alel, které nejsou zahrnuty ve standardním panelu čtyř variant – a poskytuje tak kompletní genotyp potřebný k prevenci toxicity fluoropyrimidinů ještě před podáním první dávky chemoterapie.
Toxicita 5-fluorouracilu — DPYD
5-fluorouracil (5-FU) a jeho perorální proléčivo kapecitabin patří mezi nejčastěji předepisovaná chemoterapeutika na celém světě a tvoří základ léčebných režimů u rakoviny tlustého střeva a konečníku, žaludku, slinivky břišní, prsu a hlavy a krku. Ročně podstupuje chemoterapii na bázi fluoropyrimidinů více než 2 miliony pacientů. Dihydropyrimidin dehydrogenáza (DPD), kódovaná genem DPYD, je zodpovědná za rychlostně limitující krok v katabolismu fluoropyrimidinů – rozkládá více než 80 % podaného 5-FU. Pacienti s částečným nebo úplným deficitem DPD nemohou 5-FU odbourávat normální rychlostí, což vede k prodloužené expozici cytotoxickým hladinám léčiva.
Deficit DPYD způsobuje závažnou a potenciálně smrtelnou toxicitu fluoropyrimidinů, včetně neutropenie 3. až 4. stupně, závažné mukozitidy, syndromu rukou a nohou, průjmů a v nejzávažnějších případech sepse, selhání více orgánů a úmrtí. Přibližně 3–8 % běžné populace je nositelem alespoň jedné varianty DPYD spojené se sníženou aktivitou DPD. Úplný deficit DPD (homozygotní nebo složený heterozygotní stav u variant s ztrátou funkce) je vzácný (~0,1 %), ale při léčbě standardní dávkou fluoropyrimidinů s sebou nese úmrtnost přesahující 10 %. Čtyři varianty DPYD představují většinu klinicky významného deficitu DPD: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) a c.1236G>A/HapB3.
Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) nařídila od roku 2020 provádění genotypizace DPYD před zahájením léčby u všech pacientů podstupujících chemoterapii fluoropyrimidiny, přičemž doporučuje minimálně testování na výše uvedené čtyři varianty s následným snížením dávky o 25–50 % u heterozygotních nositelů a vynechání fluoropyrimidinů v případě úplného deficitu DPD. Pokyny CPIC a DPWG (úroveň A) poskytují podrobný překlad genotypu do fenotypu a doporučení ohledně dávkování. Navzdory klinickým důkazům a regulačním požadavkům zůstává zavádění testování DPYD před léčbou nejednotné – zejména ve Spojených státech, kde je doporučeno, ale není všeobecně vyžadováno.
Bylo popsáno více než 30 variant genu DPYD s omezenou funkcí. Standardní panel zahrnující čtyři varianty genu DPYD zachytí přibližně 50–80 % klinicky významných deficitů DPYD; zbývající případy jsou spojeny se vzácnými variantami, které lze detekovat pouze pomocí kompletního sekvenování genu.
Standardní testy na mutace genu DPYD zkoumají čtyři varianty, které vysvětlují pouze 50–80 % klinicky významných deficitů DPD. Vzácné varianty genu DPYD, které způsobují závažnou toxicitu, se vyskytují v každé populaci a k jejich detekci je nutné kompletní sekvenování genu.
Standardní panel se čtyřmi variantami nezahrnuje značnou část pacientů s deficitem DPD
Řada studií popsala případy pacientů, u nichž došlo k závažné toxicitě způsobené fluoropyrimidiny, přestože jejich testy na standardní panel čtyř variant genu DPYD byly negativní. Nizozemská studie úmrtí souvisejících s fluoropyrimidiny zjistila, že přibližně 30–50 % pacientů s letální toxicitou bylo negativních na tyto čtyři standardní varianty – byli nositeli vzácných variant genu DPYD, které nejsou zahrnuty ve standardním panelu. Bylo charakterizováno více než 30 kódujících variant DPYD se sníženou nebo chybějící enzymatickou aktivitou; mnoho z nich je specifických pro danou populaci a vyskytuje se v tak nízké frekvenci, že je nelze zahrnout do panelů s pevným obsahem, ale dostatečně vysoké na to, aby představovaly významnou část případů závažné toxicity na populační úrovni. Kompletní sekvenování DPYD pomocí analýzy celého genomu zachytí všechny tyto varianty.
Výsledek testu DPYD je třeba znát před podáním první dávky chemoterapie – nikoli až po výskytu nežádoucích účinků
Toxicita fluoropyrimidinů u pacientů s deficitem DPD se obvykle projeví během prvního cyklu léčby. Jakmile dojde k závažné toxicitě, nelze klinické poškození – neutropenickou sepse, závažnou mukozitidu či úmrtí v důsledku toxicity – zvrátit snížením dávky v následujících cyklech. Genotypizace DPYD před léčbou umožňuje prospektivní úpravu dávky ještě před expozicí léčivému přípravku. U nositelů čtyř standardních variant doporučuje CPIC snížení dávky o 25–50 % s následnou titrací dávky na základě snášenlivosti; u pacientů s úplným deficitem DPD jsou fluoropyrimidiny zcela kontraindikovány a je nutné zvolit alternativní látky. Zápis kompletního genotypu DPYD do zdravotní dokumentace před zahájením plánování onkologické léčby umožňuje tato zásadní rozhodnutí.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – v oblasti toxických účinků 5-fluorouracilu, DPYD a dalších onemocnění, ať už vzácných, nebo běžných. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
