Dravetův syndrom – ztráta funkce genu SCN1A vedoucí k těžké epilepsii s časným nástupem, při které nejčastěji předepisované antiepileptické léky stav zhoršují.
Sekvenování celého genomu umožňuje zmapovat kompletní sekvenci genu SCN1A, odhalit mozaikové a hluboké intronové varianty, které u geneticky neidentifikovaných pacientů způsobují Dravetův syndrom, a určit farmakogenomické kontraindikace, na jejichž základě lze rozhodnout, které léky lze bezpečně použít a které nikoli.
Dravetův syndrom
Dravetův syndrom (DS) – dříve známý jako těžká myoklonická epilepsie v kojeneckém věku (SMEI) – je závažná vývojová a epileptická encefalopatie, která se objevuje v prvním roce života, obvykle u dosud zdravého kojence. Toto onemocnění se vyznačuje prodlouženými febrilními a afebrilními záchvaty (často klonickými nebo hemiklonickými), následnými polymorfními typy záchvatů (myoklonickými, absenčními, fokálními) a progresivním zpomalením vývoje začínajícím ve druhém roce života. Dravetův syndrom má v populaci prevalenci přibližně 1 z 15 000–22 000 narozených dětí a představuje přibližně 3–8 % epilepsií s nástupem v prvních třech letech života.
Patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianty genu SCN1A jsou zjištěny přibližně u 70–85 % pacientů splňujících klinická diagnostická kritéria Dravetova syndromu. Gen SCN1A kóduje alfa-podjednotku Nav1.1 napěťově řízených sodíkových kanálů, která je zásadní pro funkci inhibičních interneuronů. Ztráta funkce narušuje aktivitu GABAergických interneuronů, což vede k disinhibici kůry a hyperexcitabilitě. Přibližně 95 % patogenních variant SCN1A u Dravetova syndromu je de novo (nejsou zděděny od rodiče). Mezi typy patogenních variant patří trunkační varianty (nonsense, frameshift – přibližně 40 %), varianty v místě sestřihu a missense varianty (přibližně 40 %); velké delece nebo duplikace tvoří přibližně 2–3 % a k jejich detekci je nutná analýza variant počtu kopií.
Genotyp SCN1A má přímé farmakogenomické důsledky, které mohou mít životně kritický význam. Antiepileptika blokující sodíkové kanály – včetně lamotriginu, karbamazepinu, oxkarbazepinu, fenytoinu a vigabatrinu – zhoršují kontrolu záchvatů a mohou u pacientů s pozitivním genotypem SCN1A vyvolat epileptickou encefalopatii tím, že dále snižují funkci Nav1.1 v inhibičních interneuronech. Tato kontraindikace platí bez ohledu na konkrétní typ varianty. Léčba s prokázanou účinností u Dravetova syndromu zahrnuje valproát, klobazam, topiramát, stiripentol a (u vhodných pacientů) fenfluramin a kanabidiol (Epidiolex). Nevyřešená nebo nesprávně stanovená diagnóza znamená, že v kritickém období, kdy výběr léku nejvíce ovlivňuje dlouhodobý vývojový výsledek, mohou být předepsány nesprávné léky.
Přibližně 15–30 % pacientů s klinickou diagnózou Dravetova syndromu vykazuje při standardním panelovém testování negativní výsledek na gen SCN1A. Část z nich je nositelem hlubokých intronových, mozaikových nebo strukturálních variant genu SCN1A, které lze detekovat pomocí sekvenování celého genomu.
Standardní testy na epilepsii detekují varianty kódujícího úseku genu SCN1A. Nezachycují však mozaikové mutace, hluboké intronové varianty sestřihu a rozsáhlé strukturální přestavby, které představují klinicky významnou část případů Dravetova syndromu s negativním výsledkem testu na SCN1A.
Varianty genu SCN1A typu mozaika vyžadují takovou hloubku a šířku sekvenování, jakou panelové testy nemohou zajistit
Somatický mozaicismus – kdy je patogenní varianta genu SCN1A přítomna pouze v části buněk – vysvětluje část klinických případů Dravetova syndromu s negativními výsledky panelového testování. Mozaické varianty s alelovou frekvencí 10–30 % mohou být při standardním panelovém sekvenování přehlédnuty, jelikož jeho klinická citlivost je optimalizována pro heterozygotní varianty v zárodečné linii s alelovým podílem přibližně 50 %. Studie využívající hluboké sekvenování celého genomu identifikovaly mozaikové varianty SCN1A u 4–8 % pacientů s Dravetovým syndromem s negativním výsledkem panelového testu. Hluboké intronové varianty SCN1A, které vytvářejí kryptické sestřihové místa, představují další kategorii patogenních variant, které nejsou panelovým testem detekovatelné. Obě vyžadují pro spolehlivou detekci šíři a hloubku sekvenování celého genomu.
Výsledek testu SCN1A určuje, která antiepileptika lze bezpečně předepsat
U Dravetova syndromu není výběr skupiny léčiv otázkou optimalizace, ale otázkou bezpečnosti. Blokátory sodíkových kanálů jsou kontraindikovány u ztráty funkce genu SCN1A a bylo prokázáno, že vyvolávají zhoršení záchvatů, epileptický stav a v některých případech akutní zhoršení encefalopatie. Řada případových studií dokumentuje pacienty s Dravetovým syndromem, u nichž došlo k podstatnému zhoršení stavu po zahájení léčby lamotriginem nebo karbamazepinem před stanovením genetické diagnózy. Potvrzení patogenní varianty genu SCN1A poskytuje praktický genetický základ pro vyhnutí se blokátorům sodíkových kanálů a zahájení léčby založené na důkazech specifické pro Dravetův syndrom – rozhodnutí, které má zásadní vliv na závažnost záchvatů a vývojovou trajektorii.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o Dravetův syndrom či jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
