Náchylnost k maligní hypertermii – skrytý genetický rys, který je zcela neškodný, dokud jediné podání nevhodného anestetika nevyvolá na operačním sále potenciálně smrtelnou hypermetabolickou krizi.
Geny RYR1 a CACNA1S jsou uvedeny na seznamu povinných sekundárních nálezů ACMG SF v3.2. Sekvenování celého genomu umožňuje identifikovat náchylnost k maligní hypertermii – a tím předejít anesteziologické krizi ještě před zahájením operace.
Náchylnost k maligní hypertermii
Náchylnost k maligní hypertermii (MHS) je farmakogenomické onemocnění, při kterém patogenní varianty v genech RYR1 (ryanodinový receptor 1) nebo CACNA1S (alfa-1 podjednotka napěťově citlivého vápníkového kanálu typu L) způsobují abnormální regulaci vápníku v sarkoplazmatickém retikulu kosterního svalu. MHS je za normálních podmínek klinicky bezpříznaková, ale stává se život ohrožující, když jsou náchylní jedinci vystaveni spouštěcím látkám – těkavým inhalačním anestetikům (halotan, isofluran, sevofluran, desfluran) nebo sukcinylcholinu (depolarizujícímu neuromuskulárnímu blokátoru). Výskyt MH krize se odhaduje na 1 z 10 000 až 1 z 50 000 anestetických expozic; náchylnost (MHS) je častější, odhaduje se na 1 z 2 000–3 000.
Během záchvatu maligní hypertermie způsobuje nekontrolované uvolňování vápníku ze svalů hypermetabolický stav s rychle stoupající teplotou (>40 °C), těžkou metabolickou acidózou, hyperkapnií, svalovou rigiditou, rabdomyolýzou a kardiovaskulární nestabilitou. Bez okamžité léčby dantrolenem sodným (specifickým antidotem proti MH) přesahuje mortalita 70 %; při včasném podání dantrolenu a podpůrné léčbě klesla mortalita na přibližně 1–2 %. Navzdory tomuto zlepšení zůstává MH hlavní příčinou preventabilních úmrtí v anestezii – ve Spojených státech dochází každoročně k přibližně 150 úmrtím u nerozpoznaných náchylných pacientů.
Patogenní varianty genu RYR1 představují přibližně 70–80 % rodin s predispozicí k MH; varianty genu CACNA1S představují přibližně 1 %. U značné části rodin s klinickou predispozicí k MH (potvrzenou testem na kontrakci vyvolanou kofeinem a halotanem) nelze identifikovat žádnou patogenní variantu, protože byly popsány stovky variant genu RYR1 a u mnoha z nich nebyly získány dostatečné důkazy pro zařazení do patogenní klasifikace ACMG. Geny RYR1 i CACNA1S jsou zahrnuty na seznamu sekundárních nálezů ACMG SF v3.2 – varianty v těchto genech objevené náhodně během sekvenování genomu musí být nahlášeny, což odráží život zachraňující povahu předoperační identifikace. Náchylnost k MH je také spojena s určitými myopatiemi (King-Denboroughův syndrom, centrální jádrová choroba) způsobenými variantami RYR1.
Onemocnění s centrálním jádrem a onemocnění s více mini-jádry – způsobené stejnými variantami genu RYR1 – jsou spojeny s náchylností k MH. U pacientů s těmito myopatiemi je třeba předpokládat náchylnost k MH bez ohledu na výsledky genetického testování.
RYR1 je rozsáhlý gen sestávající ze 106 exonů, u něhož existují stovky variant – z nichž mnohé nebyly ověřeny testy na kontraktury. Sekvenování celého genomu odhalí všechny varianty genů RYR1 a CACNA1S a v souladu s doporučením ACMG SF v3.2 jsou tyto výsledky zahrnuty do zprávy o analýze genomu.
Včasné odhalení varianty genů zvyšující náchylnost k MH před prvním chirurgickým zákrokem zabrání vzniku krizového stavu, který se neprojevuje žádnými předanestetickými varovnými příznaky
Jedinci náchylní k maligní hypertermii vypadají a cítí se zcela normálně. Nevykazují žádné příznaky, nemají žádnou anamnézu a žádné abnormální laboratorní nálezy až do okamžiku, kdy jim je podáno spouštěcí anestetikum. Prvním klinickým projevem MH je často samotná krize – na operačním sále nebo na pooperačním pokoji, po navození anestézie. Jakmile krize začne, je nutné stanovit diagnózu klinicky a během několika minut podat dantrolen, aby se zabránilo úmrtí. Předběžná identifikace náchylnosti – prostřednictvím sekvenování celého genomu RYR1 a CACNA1S – umožňuje anesteziologovi použít protokoly anestezie bez spouštěcích látek ještě před jakoukoli expozicí, čímž se krizi zcela zabrání.
Gen RYR1 s 106 exony vyžaduje komplexní genovou analýzu – omezené panely detekují pouze běžné varianty
RYR1 je jedním z největších genů v lidském genomu s 106 kódujícími exony a bylo popsáno více než 400 variant RYR1 spojených s MH. Cílené panely pro MH obvykle testují podskupinu variant, které byly ověřeny korelací s testem kontrakce vyvolané kofeinem a halotanem – přibližně 48–50 variant s přesvědčivými důkazy. Zbývající stovky variant RYR1 se nacházejí v šedé zóně klasifikace. Sekvenování celého genomu sekvencuje všech 106 exonů RYR1 a kompletní gen CACNA1S, což poskytuje maximální citlivost v celém spektru variant. Pokud je identifikována známá patogenní varianta, výsledek přímo umožňuje preventivní plánování anestezie podle MRC.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o náchylnost k maligní hypertermii či jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
