Reakce na kodein a opioidy — varianty genu CYP2D6, které přeměňují kodein na morfin v míře od nulové až po nebezpečně vysokou; v souvislosti s úmrtími dětí u pacientů s ultrarychlým metabolismem vydala FDA varování v černém rámečku.
Sekvenování celého genomu poskytuje kompletní diplotyp genu CYP2D6 – včetně případů duplikace genu, které vedou ke vzniku statusu ultrarychlého metabolizátora – u všech opioidů, které jsou substráty CYP2D6: kodeinu, tramadolu, hydrokodonu a oxykodonu.
Reakce na kodein a opioidy — CYP2D6
Kodein je proléčivo, které vyžaduje metabolickou aktivaci enzymem CYP2D6 cytochromu P450, aby vznikl jeho aktivní analgetický metabolit, morfin. Podíl kodeinu přeměněného na morfin – a tím i analgetický účinek a riziko toxicity – je přímo určen statusem metabolizátora CYP2D6. CYP2D6 je jedním z nejpolymorfnějších lidských genů s více než 100 pojmenovanými alelami, které produkují spektrum fenotypů metabolizátorů od úplné absence enzymatické aktivity (špatní metabolizátoři) až po dramaticky zesílenou aktivitu (ultrarychlí metabolizátoři nesoucí duplikované nebo znásobené funkční kopie genu).
U osob s ultrarychlým metabolismem CYP2D6 (UM) – které mají 3 nebo více funkčních kopií genu CYP2D6 – dochází k přeměně kodeinu na morfin nadprůměrně rychle, což vede k plazmatickým hladinám morfinu odpovídajícím výrazně vyšším dávkám. To představuje život ohrožující riziko respirační deprese, zejména u dětí. FDA vydala v roce 2013 varování typu „black box“ týkající se kodeinu a následně kontraindikovala jeho použití u všech dětí mladších 12 let a u kojících žen poté, co bylo několik úmrtí dětí přisouzeno ultrarychlému metabolismu CYP2D6. Pacienti s pomalým metabolismem CYP2D6 (PM) nesou dvě alely se ztrátou funkce a z kodeinu nemají v podstatě žádný analgetický užitek – tito pacienti nepociťují při standardních dávkách žádnou úlevu od bolesti a mohou být nesprávně označeni za „závislé na lécích“, když hlásí neúčinnost.
CYP2D6 také zprostředkovává metabolismus tramadolu (aktivovaného na O-desmethyltramadol), hydrokodonu (aktivovaného na hydromorfon) a oxykodonu (částečně metabolizovaného prostřednictvím CYP2D6). Směrnice CPIC úrovně A pro kodein a CYP2D6 doporučuje alternativní analgetika jak pro ultrarychlé, tak pro pomalé metabolizátory – čímž se z předepisování kodeinu vylučují extrémy spektra metabolizátorů. Četnost UM se podstatně liší podle původu: přibližně 1–2 % severních Evropanů, 3–4 % Afroameričanů a 10–20 % nebo více v některých populacích severní Afriky a Středního východu jsou nositeli ultrarychlých genotypů.
Četnost osob s ultrarychlým metabolismem CYP2D6 dosahuje u populací severní Afriky a Blízkého východu 10–20 % – tento poznatek má přímý dopad na bezpečnost předepisování kodeinu v těchto oblastech.
Status ultrarychlého metabolizátora genu CYP2D6 je způsoben událostmi duplikace genu, které standardní panely založené na SNP a většina farmakogenomických testů nedokáže spolehlivě detekovat. Kompletní analýza počtu kopií genu CYP2D6 vyžaduje sekvenování na úrovni genomu.
K detekci duplikace genů – varianty, která je smrtelná – je zapotřebí analýza počtu kopií na úrovni genomu
Status ultrarychlého metabolizátora CYP2D6 nejčastěji vzniká v důsledku duplikace nebo multiplikace genu, kdy jedinec zdědí 3, 4 nebo více kopií funkční alely CYP2D6. Standardní farmakogenomické panely založené na genotypizaci SNP dokážou identifikovat hlavní alely s ztrátou funkce (*3, *4, *5, *6), ale jejich schopnost detekovat duplikace genů je omezená a proměnlivá. Několik validačních studií dokumentovalo pacienty klasifikované panely SNP jako „normální metabolizátory“, u nichž se následně zjistilo, že jsou nositeli duplikací genu CYP2D6 – ultrarychlí metabolizátoři, kterým by byl předepsán kodein na základě mylného předpokladu normálního metabolismu. Sekvenování celého genomu poskytuje jak identifikaci variant, tak analýzu počtu kopií v lokusu CYP2D6.
Jeden výsledek genomového testu pokrývá kodein, tramadol, hydrokodon a všechny léky, které jsou substráty enzymu CYP2D6, a to po celý život
CYP2D6 metabolizuje nejen kodein a tramadol, ale také širokou škálu léků z různých léčivých skupin – antidepresiva (fluoxetin, paroxetin, venlafaxin), antipsychotika (haloperidol, risperidon), beta-blokátory (metoprolol), antiemetika (ondansetron) a tamoxifen. Kompletní diplotyp CYP2D6 získaný sekvenováním celého genomu poskytuje praktické informace pro předepisování všech těchto léků současně a trvale. Výsledek se vygeneruje jednou a platí pro každé budoucí předepsání léku, který je substrátem CYP2D6 – jedná se o farmakogenomický přínos na celý život.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – v oblasti léčby závislosti na kodeinu a opioidech – CYP2D6 a dalších onemocnění, ať už vzácných, nebo běžných. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
