Genetické riziko lupusu (SLE) — lupus je z přibližně 50 % dědičný a monogenní formy způsobené deficitem komplementu nebo variantami genů TREX1 či DNASE1L3 vyžadují odlišné léčebné strategie než typický autoimunitní SLE.
Sekvenování celého genomu umožňuje vyhodnotit geny komplementu (C1Q, C2, C4), geny interferonopatie (TREX1, DNASE1L3, RNASEH2A/B/C), HLA haplotypy (DRB1) a všechny další varianty spojené s lupusem – a tím odlišit monogenní lupus od polygenního.
Lupus (SLE) — Genetické riziko
Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické autoimunitní onemocnění, které postihuje přibližně 200 000–300 000 lidí ve Spojených státech a jehož dědičnost činí přibližně 50 %. Genetická architektura zahrnuje jak polygenní náchylnost (HLA-DR2, HLA-DR3, ITGAM, STAT4, IRF5, BLK, TNFAIP3 a >100 dalších lokusů GWAS), tak vzácné monogenní formy. Nejsilnějším společným genetickým rizikovým faktorem je oblast HLA třídy II – HLA-DRB1*03:01 a HLA-DRB1*15:01 zvyšují riziko přibližně 2–3krát. Variabilita počtu kopií u C4 (komplementová složka 4) je hlavním genetickým determinantem – nízký počet kopií C4 podstatně zvyšuje riziko lupusu.
Monogenní lupus představuje přibližně 1–3 % všech případů SLE a jeho identifikace má zásadní význam. Nedostatek komplementu – zejména homozygotní deficit C1q (u více než 90 % pacientů dojde k rozvoji lupusu), C1r/C1s, C2 a C4 – způsobuje závažný lupus s časným nástupem v důsledku narušeného odstraňování apoptotických zbytků a imunitních komplexů. Deficit TREX1 způsobuje Aicardi-Goutièresův syndrom/familiární lupus s omrzlinami v důsledku akumulace endogenních nukleových kyselin, které aktivují signální dráhu interferonu typu I. Deficit DNASE1L3 způsobuje hypokomplementemický lupus s protilátkami proti dsDNA. Tyto monogenní formy mají specifické patogenní mechanismy, které ovlivňují volbu léčby.
Postupně se objevují léčebné implikace genetického rozdělení lupusu do podtypů. Anifrolumab (Saphnelo), protilátka proti receptoru interferonu typu I, je schválen FDA pro středně těžký až těžký SLE a z hlediska mechanismu účinku je nejvhodnější u pacientů s výraznou interferonovou signaturou – včetně těch s variantami genů v interferonopatické dráze (TREX1, IFIH1, RNASEH2). Lupus s deficitem komplementu může reagovat na čerstvou mraženou plazmu (nahrazující chybějící složku komplementu) nebo inhibitory komplementu, ale NEREAGUJE na standardní imunosupresi zaměřenou na autoimunitní dráhy. Belimumab (anti-BLyS) cílí na aktivaci B-buněk a může být zvláště účinný u pacientů s rizikovými variantami BLK nebo BANK1.
Nedostatek C1q způsobuje lupus u více než 90 % nositelů – jedná se o nejvyšší penetranci ze všech genů spojených s lupusem. Tento lupus způsobený nedostatkem komplementu má odlišný patogenní mechanismus než autoimunitní SLE a nemusí reagovat na standardní imunosupresivní léčbu.
Monogenní lupus (nedostatek komplementu, interferonopatie) nereaguje na standardní imunosupresivní léčbu. Molekulární diagnostika umožňuje identifikovat 1–3 % pacientů s lupusem, kteří potřebují odlišnou léčbu – a nově se objevující genetické biomarkery pro cílené terapie, jako je například anifrolumab.
Lupus s deficitem komplementu vyžaduje substituci komplementu, nikoli imunosupresi – nesprávná léčba oddaluje účinnou terapii o celé roky
U pacientů s deficitem C1q dochází k rozvoji onemocnění podobného lupusu v důsledku narušeného odstraňování apoptotických buněk a imunitních komplexů – jedná se tedy o problém s odstraňováním odpadních látek, nikoli o primární autoimunitní útok. Standardní imunosupresivní léčba lupusu (mykofenolát, cyklofosfamid) se zaměřuje na nesprávný mechanismus. Infúze čerstvě zmrazené plazmy (poskytující funkční C1q) může přinést dramatické klinické zlepšení. Bez genetického testování na deficit komplementu jsou tito pacienti vystaveni eskalující imunosupresi pro „lupus rezistentní na léčbu“ – zatímco správná diagnóza by léčbu zcela změnila.
Variabilita počtu kopií genu C4 je nejvýznamnějším společným genetickým faktorem ovlivňujícím riziko vzniku lupusu – pomocí celogenomového sekvenování (WGS) lze kvantifikovat počet kopií genů C4A a C4B
Lokus C4 na chromozomu 6 patří k strukturálně nejsložitějším oblastem lidského genomu – geny C4A a C4B se vyskytují v proměnlivém počtu kopií (každý v počtu 0–6 kopií). Nízký počet kopií C4 (zejména nízký počet kopií C4A) podstatně zvyšuje riziko lupusu, zatímco vysoký počet kopií má ochranný účinek. Standardní genetické testování počet kopií C4 nehodnotí. WGS čte napříč celým lokusem C4, což umožňuje kvantifikaci počtu kopií, která poskytuje nejdůležitější běžné genetické hodnocení rizika lupusu.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o lupus (SLE), genetické riziko či jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
