Toxicita thiopurinů — varianty genů TPMT a NUDT15, které způsobují život ohrožující selhání kostní dřeně při podávání azathioprinu, merkaptopurinu a thioguaninu v dávkách, které většina pacientů dobře snáší.
Sekvenování celého genomu umožňuje současně provést kompletní genotypizaci genů TPMT a NUDT15 – těchto dvou genů, které společně vysvětlují drtivou většinu případů závažné toxicity thiopurinů, včetně variant genu NUDT15, které jsou příčinou toxicity u pacientů z východní Asie s normálním genotypem TPMT.
Toxicita thiopurinů – TPMT a NUDT15
Tiopuriny – azatioprin (Imuran), 6-merkaptopurin (6-MP) a 6-thioguanin (6-TG) – jsou imunosupresivní a cytotoxická léčiva široce používaná při léčbě hematologických malignit (akutní lymfoblastická leukémie), zánětlivých onemocnění střev, autoimunitních onemocnění, po transplantaci orgánů a jako udržovací léčba u revmatoidní artritidy. Hlavním rizikem toxicity je závažná, potenciálně fatální myelosupresivní reakce — selhání kostní dřeně vedoucí k život ohrožující neutropenii, trombocytopenii a anémii. Za většinu klinicky významné toxicity thiopurinů jsou zodpovědné dva farmakogeny: TPMT (thiopurin S-methyltransferáza) a NUDT15 (nudix hydroláza 15).
Enzym TPMT inaktivuje thiopuriny; nedostatečná aktivita TPMT umožňuje hromadění cytotoxických nukleotidů thioguaninu v koncentracích, které způsobují závažnou myelosupresi. Přibližně 10 % populace tvoří pacienti s intermediárním metabolismem TPMT (heterozygotní pro variantu s ztrátou funkce) a přibližně 0,3 % pacienti se špatným metabolismem (homozygotní). Štítky FDA pro azathioprin a 6-MP obsahují pokyny k testování TPMT. NUDT15 odbourává thioguanin trifosfát; varianty NUDT15 s ztrátou funkce podobně vedou k hromadění toxických metabolitů. Důležité je, že varianty NUDT15 jsou běžné u populací východní Asie, jižní Asie a hispánského původu, ale vzácné u evropského původu — což vysvětluje pozorování, že u mnoha pacientů z východní Asie se vyvine závažná toxicita thiopurinu navzdory normálnímu genotypování TPMT. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) je nejběžnější patogenní varianta.
CPIC poskytuje doporučení úrovně A (nejvyšší stupeň důkazů) jak pro gen TPMT, tak pro gen NUDT15 v souvislosti s thiopuriny, přičemž u osob se středním metabolismem obou genů doporučuje snížení dávky a u osob se špatným metabolismem alternativní léčbu nebo výrazně sníženou dávku. Kombinace složené heterozygotnosti TPMT*3A, homozygotní ztráty funkce NUDT15 nebo jakékoli kombinace genotypů špatného metabolizátora TPMT a špatného metabolizátora NUDT15 vytváří nejvyšší riziko toxicity, které se blíží úplné neschopnosti snášet i velmi nízké dávky thiopurinů. Současné testování obou genů – jak to umožňuje sekvenování celého genomu – je nezbytné, protože pacienti s normálním TPMT mohou mít varianty NUDT15, které vysvětlují jejich toxicitu.
Varianty genu NUDT15 jsou příčinou většiny případů toxicity thiopurinů u pacientů z východní a jižní Asie a u hispánských pacientů, u nichž byl test na TPMT negativní. Test na TPMT, který se zaměřuje pouze na tento gen, v těchto populacích opomíjí hlavní příčinu toxicity.
Testování zaměřené pouze na TPMT nezachytí gen NUDT15 – hlavní gen související s toxicitou thiopurinů u pacientů z východní a jižní Asie. Pokyny CPIC úrovně A vyžadují testování obou genů. Sekvenování celého genomu pokrývá oba geny v rámci jediného testu.
Pokud se testuje pouze TPMT, unikne nám faktor toxicity u pacientů z východní Asie
TPMT*3A – nejčastější alela TPMT s funkční ztrátou – má frekvenci nosičství přibližně 5 % u Evropanů, ale méně než 1 % u východoasijských populací. NUDT15*2 – nejčastější alela NUDT15 s funkční ztrátou – má frekvenci přibližně 8–14 % u východoasijských populací, ale u Evropanů se vyskytuje velmi zřídka. Existuje několik zdokumentovaných případů pacientů z východní Asie, u nichž došlo k závažné myelosupresi vyvolané thiopuriny poté, co byli testováni jako TPMT-normální, a následně bylo zjištěno, že jsou špatnými metabolizátory NUDT15. Dokud nebylo testování NUDT15 přidáno do standardních farmakogenomických panelů, neexistovalo pro toxicitu u těchto pacientů žádné vysvětlení založené na mechanismu. Sekvenování celého genomu rutinně identifikuje kompletní diplotypy hvězdicových alel jak pro TPMT, tak pro NUDT15.
Kombinace fenotypů – intermediární typ TPMT a intermediární typ NUDT15 – způsobuje nečekaně závažné toxické účinky
Pokyny CPIC uvádějí, že pacienti, kteří jsou středními metabolizátory jak pro gen TPMT, tak pro gen NUDT15 – což je kombinace, která se může vyskytnout v jakékoli populaci – čelí toxicitě srovnatelné se stavem špatného metabolizátora u kteréhokoli z těchto genů samostatně. Toto riziko synergické toxicity lze zachytit pouze v případě, že jsou oba geny genotypizovány současně. Pacient, u kterého byl zjištěn „střední metabolismus TPMT – zvažte snížení dávky“, ale u kterého nebyl proveden test na NUDT15, může dostat příliš vysokou dávku thiopurinu, pokud má také střední metabolismus NUDT15. Sekvenování celého genomu poskytuje oba diplotypy současně, což umožňuje kombinované hodnocení fenotypu, které CPIC výslovně doporučuje.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o toxické účinky thiopurinů – TPMT a NUDT15 – či jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
