Familiární melanom – ztráta funkce genu CDKN2A, která s sebou nese 60–90% celoživotní riziko vzniku melanomu a zvýšené riziko rakoviny slinivky břišní; tento stav je často považován pouze za výskyt rakoviny v rodině, nikoli za dědičný syndrom.
Sekvenování celého genomu zachycuje celý gen CDKN2A – který prostřednictvím alternativních čtecích rámců kóduje dva odlišné tumor supresory (p16/INK4a a p14/ARF) – a identifikuje tak všechny varianty, včetně přestaveb, které standardní panelové sekvenování přehlédne.
Familiární melanom — CDKN2A
Syndrom familiárních atypických mnohočetných névů a melanomu (FAMMM) je autozomálně dominantní syndrom zvyšující náchylnost k rakovině, který je nejčastěji způsoben patogenními variantami v genu CDKN2A na chromozomu 9p21.3. Gen CDKN2A kóduje prostřednictvím alternativních čtecích rámců dva odlišné tumor supresorové proteiny: p16/INK4a (kódovaný exony 1α, 2 a 3), který inhibuje CDK4/6 a brání progresi buněčného cyklu, a p14/ARF (kódovaný exony 1β, 2 a 3), který stabilizuje p53. Patogenní varianty v CDKN2A představují přibližně 20–40 % rodin s 3 nebo více případy melanomu a vyskytují se u významné části jedinců s vícečetnými primárními melanomy. Patogenní varianty CDK4 způsobují téměř identický klinický syndrom u menšiny případů familiárního melanomu.
Celoživotní riziko vzniku melanomu u nositelů patogenních variant genu CDKN2A se pohybuje v rozmezí přibližně 28–67 % v oblastech s nízkou incidencí až po 58–92 % v oblastech s vysokou expozicí UV záření (zejména v Austrálii). Medián věku při první diagnóze melanomu je u nositelů genu CDKN2A výrazně nižší než u běžné populace, přičemž v průběhu života nositelů je zaznamenána vysoká míra výskytu vícečetných primárních melanomů. Nositelé CDKN2A také čelí podstatně zvýšenému riziku rakoviny slinivky břišní – odhadovanému na 11–17 % v průběhu života – zejména pokud se v rodině vyskytuje rakovina slinivky břišní. Nositelé s variantami specifickými pro p14/ARF (ovlivňujícími pouze exon 1β) mohou mít izolovanou predispozici k rakovině slinivky břišní bez rizika melanomu.
Navzdory dramatickému celoživotnímu riziku vzniku melanomu je familiární melanom značně poddiagnostikován. V ordinacích primární péče a dermatologických ambulancích se často setkávají s pacienty, kteří mají více příbuzných prvního stupně s melanomem, jimž je vysvětlováno, že jde o „smůlu v rodině“, nebo jim jsou poskytovány pouze obecné rady ohledně ochrany před sluncem, aniž by byli odesláni na testování zárodečné linie. Směrnice NCCN pro melanom doporučují genetické vyšetření u osob s třemi nebo více invazivními melanomy v jedné rodině, u osob s více primárními melanomy nebo u rodin s jedním nebo více melanomy a jedním případem rakoviny slinivky břišní. Potvrzení nositelé genu CDKN2A vyžadují každoroční vyšetření kůže celého těla, pololetní dermatoskopii a sledování slinivky břišní – strukturovaný protokol, jehož zavedení vyžaduje molekulární potvrzení.
Gen CDKN2A kóduje dva proteiny prostřednictvím alternativních čtecích rámců. Varianty exonu 1β ovlivňují pouze protein p14/ARF a způsobují predispozici k rakovině slinivky břišní bez rizika vzniku melanomu. Varianty exonu 1α a exonů 2–3 ovlivňují protein p16/INK4a a obvykle zvyšují riziko vzniku jak melanomu, tak rakoviny slinivky břišní.
Standardní testy na melanom využívají omezené metody sekvenování genu CDKN2A, které nezachycují rozsáhlé přestavby a varianty s alternativním čtecím rámcem. Sekvenování celého genomu umožňuje určit kompletní strukturu genu CDKN2A, včetně čtecích rámců p16/INK4a i p14/ARF.
Dva proteiny, dva čtecí rámce – při standardním sekvenování exonů nemusí být oba správně vyhodnoceny
Gen CDKN2A je výjimečný tím, že kóduje dva nádorové supresorové proteiny z jediného genomového lokusu prostřednictvím alternativních prvních exonů: exonu 1α (pro p16/INK4a) a exonu 1β (pro p14/ARF). Standardní panely pro detekci dědičných nádorů obvykle sekvenují kódující exony genu CDKN2A v čtecím rámci p16/INK4a. Varianty, které specificky ovlivňují čtecí rámec p14/ARF – zejména v exonu 1β – mohou být přehlédnuty, pokud design panelu výslovně nezahrnuje tento alternativní první exon. Takové varianty způsobují predispozici k rakovině slinivky břišní, která může být přehlédnuta v designu panelu zaměřeném na melanom. Sekvenování celého genomu pokrývá kompletní lokus 9p21 CDKN2A včetně obou alternativních prvních exonů a kompletní regulační oblasti.
Riziko rakoviny slinivky břišní u rodin s mutací v genu CDKN2A vyžaduje specializované sledování, které standardní sledování melanomu nezahrnuje
Nositelé mutace v genu CDKN2A, kteří byli identifikováni na základě výskytu melanomu v rodině, nemusí být informováni o svém souběžném riziku vzniku rakoviny slinivky břišní (11–17 %), pokud nejsou výslovně seznámeni s tímto duálním fenotypem. Aktuální doporučení pro nositele genu CDKN2A s rodinnou anamnézou odpovídající riziku rakoviny slinivky břišní doporučují každoroční sledování slinivky břišní od věku 40–45 let pomocí endoskopického ultrazvuku nebo MRI/MRCP – stejné sledování, jaké se doporučuje nositelům genu BRCA2 a ATM s rizikem rakoviny slinivky břišní. Tento protokol sledování slinivky břišní se zahajuje pouze tehdy, je-li stanovena diagnóza CDKN2A a klinický tým si je vědom dvojího rizika rakoviny. Sekvenování celého genomu identifikuje patogenní varianty CDKN2A v kontextu komplexního hodnocení rizika rakoviny.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o familiární melanom (CDKN2A) či jiné onemocnění, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
