Zánětlivá onemocnění střev – Crohnova choroba a ulcerózní kolitida zahrnují více než 200 genových lokusů ovlivňujících náchylnost. Znalost vašeho genetického rizikového profilu pomáhá při volbě léčby a při předpovídání průběhu onemocnění.

Zánětlivá onemocnění střev (IBD), mezi něž patří Crohnova choroba (CD) a ulcerózní kolitida, se vyznačují chronickým zánětem střev, který vede k bolestem břicha, průjmům, přítomnosti krve ve stolici, úbytku hmotnosti a možným komplikacím, jako jsou striktury, píštěle a kolorektální karcinom. Prevalence Crohnovy choroby je v rozvinutých zemích přibližně 1 z 1 000, přičemž vyšší incidence je u mladších pacientů (vrchol výskytu ve věku 15–35 let). Genetický vliv je podstatný: heritabilita se odhaduje na 50–80 % a v této oblasti bylo identifikováno více než 200 GWAS lokusů spojených s IBD. Prvním identifikovaným genem náchylnosti k Crohnově chorobě byl v roce 2001 NOD2/CARD15, což byl přelomový objev, který otevřel cestu k pochopení dysfunkce vrozené imunity u CD. NOD2 kóduje intracelulární receptor pro rozpoznávání vzorců, který detekuje bakteriální muramyl dipeptid (MDP) a spouští NF-κB signalizaci a zánětlivou reakci. Tři běžné varianty NOD2 (R702W, G908R, 1007fs) představují přibližně 15–20 % populačního atribuovatelného rizika u pacientů s CD evropského původu.

Homozygotní nebo složené heterozygotní varianty genu NOD2 zvyšují riziko vzniku Crohnovy choroby přibližně 20–40krát ve srovnání s osobami, které tyto varianty nenesou. Varianty genu NOD2 s funkční ztrátou narušují detekci molekul MDP a oslabují zánětlivé reakce na bakterie, čímž paradoxně zvyšují riziko onemocnění v důsledku selhání adekvátního potlačení bakterií a dysbiotického rozšíření patogenní flóry. Tento kontraintuitivní mechanismus – proč by snížená imunitní reakce měla způsobit zánět? – je nyní chápán v kontextu dysbiózy a dysfunkce bariéry. IL23R kóduje receptor interleukinu-23, který se podílí na diferenciaci linie Th17; ochranná varianta rs11209026 (R381Q) ve skutečnosti snižuje polarizaci Th17, což naznačuje, že hyperaktivace osy IL-23/Th17 je hnací silou IBD. Tento objev vedl přímo k vývoji léčby: inhibitory signální dráhy IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) jsou nyní schváleny pro léčbu CD a UC a vyvolávají dramatické klinické reakce u podskupin pacientů.

Genotypizace genu NOD2 poskytuje prognostické informace o průběhu onemocnění: u homozygotních nositelů genu NOD2 se obvykle projevuje časnější nástup onemocnění, rozsáhlejší postižení tlustého střeva a vyšší výskyt komplikací, včetně striktur a píštělí. U nositelů protektivních variant genu IL23R lze předvídat lepší odpověď na inhibitory IL-23, což naznačuje, že v budoucnu by farmakogenomické predikce mohly usměrňovat výběr léčby. Genetické poznatky o IBD vedly především k vývoji léků, spíše než ke změně individuální léčby pacientů; přelomový objev, že varianty IL23R mají ochranný účinek, vedl přímo k vývoji ustekinumabu, risankizumabu a guselkumabu – nyní schválených terapií, které přinášejí prospěch širší populaci pacientů s IBD. Porozumění genetickým základům IBD posouvá klinickou perspektivu od vnímání tohoto onemocnění primárně jako gastrointestinálního onemocnění k uznání jeho hlubokých imunologických základů.