Fabryho choroba – léčitelná lysosomální střádavá porucha, při níž pacient v průměru čeká na stanovení diagnózy 13 let, během nichž dochází k postupnému poškození ledvin, srdce a nervového systému, kterému lze částečně předejít.
Sekvenování celého genomu identifikuje všechny varianty genu GLA – včetně variant s nejasným významem, které představují diagnostický problém u Fabryho choroby – a poskytuje tak kompletní genotyp, který slouží jako vodítko při zahájení enzymatické substituční terapie.
Fabryho choroba
Fabryho choroba (Anderson-Fabryho choroba) je lysosomální střádavá choroba vázaná na chromozom X, způsobená patogenními variantami v genu GLA na chromozomu Xq22.1, který kóduje alfa-galaktosidázu A (alfa-Gal A). Deficit alfa-Gal A vede k progresivní akumulaci globotriaosylceramidu (Gb3) a jeho deacylované formy lyso-Gb3 v endoteliálních a hladkých svalových buňkách cév, tubulárních buňkách ledvin, kardiomyocytech, neuronech dorzálních kořenových ganglií a dalších typech buněk. Fabryho choroba je jednou z nejčastějších lysosomálních střádacích poruch, přičemž klasická (hemizygotní mužská) forma se odhaduje na 1 z 40 000–60 000, ačkoli studie novorozeneckého screeningu naznačují, že skutečná prevalence – včetně atypických forem s pozdním nástupem – může být podstatně vyšší.
Klasická (těžká) Fabryho choroba u hemizygotních mužů se projevuje v dětství epizodami akroparestézií (krizemi neuropatické bolesti v končetinách vyvolanými horečkou, fyzickou zátěží nebo změnou teploty), nesnášenlivostí tepla, angiokeratomy (malými červenými kožními lézemi), hypohidrózou (sníženým pocením) a verticilátem rohovky při vyšetření štěrbinovou lampou. V průběhu času dochází k poškození více orgánů: progresivní nefropatie vede k terminálnímu selhání ledvin obvykle ve čtvrtém až pátém desetiletí života; u prakticky všech pacientů se vyvíjí hypertrofie levé komory a kardiomyopatie; a cerebrovaskulární onemocnění způsobuje cévní mozkovou příhodu v průměrném věku 37 let. U heterozygotních žen se projevy nemoci liší – některé jsou téměř bezpříznakovými nosičkami, zatímco u jiných se vyvinou příznaky srovnatelné co do závažnosti s hemizygotními muži, zejména srdeční a neurologické postižení.
Enzymová substituční terapie (ERT) s agalsidázou alfa (Replagal) nebo agalsidázou beta (Fabrazyme) je dostupná od let 2001–2003 a výrazně zpomaluje průběh onemocnění, zejména pokud je zahájena před vznikem nevratné fibrózy orgánů. Migalastat (Galafold), perorální farmakologický chaperon, představuje alternativní terapii pro pacienty s léčitelnými variantami GLA – přibližně 35–50 % všech patogenních variant GLA. Naléhavost molekulární diagnostiky spočívá v důkazech, že přínosy ERT jsou největší, pokud je léčba zahájena včas; u pacientů, kteří zahájí léčbu až po rozvoji významné renální nebo srdeční fibrózy, je odezva na léčbu oslabená. Navzdory tomu zůstává průměrné zpoždění diagnózy 13–16 let – většina pacientů má příznaky po více než deset let, než je stanovena správná diagnóza.
Varianty Fabryho choroby s pozdním nástupem postihující srdce a ledviny (zejména p.Asn215Ser u mužů) způsobují izolované postižení orgánů bez klasických dětských příznaků a často zůstávají nerozpoznány. Varianty GLA s nejistým významem vyžadují pečlivé funkční vyšetření.
Standardní enzymatické testy u žen vykazují normální nebo hraniční výsledky v důsledku zkreslení způsobeného inaktivací chromozomu X, což činí molekulární genotypizaci GLA nezbytnou. Vzácné varianty GLA, které nejsou zahrnuty ve standardních panelech hotspotů, vyžadují kompletní sekvenování genu.
Testování enzymu alfa-Gal A není u heterozygotních žen spolehlivé – zlatým standardem je molekulární diagnostika
In hemizygous males, alpha-galactosidase A enzyme activity in leukocytes is a reliable diagnostic marker — activity is severely reduced (<1% of normal in classic Fabry disease). In heterozygous females, however, X-inactivation skewing produces a wide range of enzyme activities, from near-normal to severely reduced, making enzyme assay unreliable for female diagnosis. A female with a GLA pathogenic variant and predominantly normal X chromosome inactivation may have enzyme activity in the normal reference range and be incorrectly excluded from the diagnosis. Molecular GLA genotyping is the definitive diagnostic approach in females — and whole genome sequencing provides complete GLA sequence analysis for all variant types.
To, zda je daná varianta citlivá na migalastat, určuje, zda může pacient tuto perorální léčbu užívat – a vyžaduje přesnou identifikaci varianty
Migalastat je perorální farmakologický chaperon, který stabilizuje určité konformace mutovaného alfa-Gal A, čímž umožňuje správné skládání proteinu a jeho transport do lyzozomů. Migalastat je schválen pouze pro varianty GLA klasifikované v regulačních databázích jako „léčitelné“ – což se stanovuje na základě funkčních in vitro testů. Přibližně 35–50 % patogenních variant GLA je léčitelných. Tato klasifikace léčitelnosti je specifická pro jednotlivé varianty – stejná varianta musí být uvedena v databázi migalastatu. Aby měl pacient přístup k léčbě migalastatem namísto intravenózní ERT, musí být přesně identifikována jeho konkrétní varianta GLA. Toto určení umožňuje zpráva na úrovni varianty získaná kompletním sekvenováním GLA; enzymatický test bez identifikace varianty to neumožňuje.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o Fabryho chorobu či jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
