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Rapport sur les affections · Métabolisme

Glycosylations congénitales (CDG)

Le séquençage du génome entier analyse simultanément plus de 170 gènes CDG, mettant fin à des années d'errance diagnostique en identifiant le gène responsable, qui relie des symptômes multisystémiques en apparence sans lien entre eux.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Maladies héréditaires dans lesquelles les chaînes de sucres ne sont pas correctement ajoutées aux protéines et aux lipides, touchant souvent le cerveau, le foie, la coagulation sanguine et la croissance. Ce rapport général accompagne les rapports dédiés aux Défauts de biosynthèse de l'ancre GPI, aux Dystrophies musculaires congénitales et au Syndrome myasthénique congénital.

Les glycosylations congénitales (CDG, de l'anglais « congenital disorders of glycosylation ») forment un groupe en pleine expansion de plus de 170 maladies génétiques causées par des anomalies de la voie de glycosylation, le processus enzymatique qui fixe des chaînes de sucres (glycanes) sur les protéines et les lipides. La glycosylation est essentielle au repliement des protéines, à la signalisation cellulaire, à la fonction immunitaire et au développement des organes. Des anomalies à presque toutes les étapes de la voie de glycosylation peuvent provoquer une maladie multisystémique. La PMM2-CDG (anciennement CDG-Ia), causée par des variants pathogènes du gène PMM2 (phosphomannomutase 2), est le sous-type le plus fréquent, représentant environ 70 à 80 % des cas de CDG diagnostiqués.

La CDG provoque une maladie multisystémique très variable selon le gène atteint : atteintes neurologiques (déficience intellectuelle, hypoplasie cérébelleuse, épisodes de type AVC, crises convulsives), dysfonctionnement hépatique (transaminases élevées, entéropathie avec perte protéique, troubles de la coagulation), anomalies squelettiques (mamelons inversés, répartition anormale de la graisse, cyphoscoliose), anomalies hématologiques (troubles de la coagulation dus à une glycosylation défectueuse des facteurs de coagulation), signes ophtalmologiques (rétinite pigmentaire, strabisme) et dysfonctionnement endocrinien. L'atteinte multisystémique conduit souvent à des bilans spécialisés fragmentés, sans diagnostic unificateur.

La CDG est de plus en plus reconnue comme une classe de maladies sous-diagnostiquée ; une meilleure sensibilisation et les tests génomiques ont entraîné une croissance exponentielle du nombre de gènes CDG identifiés et de patients diagnostiqués. La focalisation isoélectrique de la transferrine (TIEF) est le test de dépistage traditionnel de la CDG de la N-glycosylation, mais elle est normale dans la plupart des sous-types de CDG de la O-glycosylation, de l'ancre GPI et de la glycosylation lipidique. De nombreux sous-types de CDG ne sont désormais diagnostiqués que par séquençage génomique. Les traitements émergents comprennent la supplémentation en mannose (pour la MPI-CDG, seule CDG disposant d'un traitement diététique établi), l'acétazolamide (pour les épisodes de type AVC de la PMM2-CDG) et des approches de thérapie génique en cours de développement préclinique.

La MPI-CDG est le seul sous-type de CDG bénéficiant d'un traitement diététique très efficace : une simple supplémentation orale en mannose. Distinguer la MPI-CDG de la PMM2-CDG nécessite un génotypage moléculaire et a des conséquences directes sur le traitement.

Les 14 maladies que nous analysons

Glycosylations congénitales (CDG)

Un large groupe de maladies héréditaires dans lesquelles les chaînes de sucres (glycanes) ne sont pas correctement construites ni fixées aux protéines et aux lipides, touchant souvent le cerveau, le foie, la coagulation sanguine, la croissance et de nombreux autres systèmes de l'organisme. La plupart sont autosomiques récessives, mais certaines sont liées à l'X ou autosomiques dominantes.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

carbohydrate deficient glycoprotein syndrome; CDG; Congenital Disorders of Glycosylation

Formes spécifiques également couvertes

  • PMM2-CDG (déficit en phosphomannomutase 2)

    Autosomique récessif

    La glycosylation congénitale la plus fréquente, causée par des variants de PMM2, avec retard de développement, troubles de l'équilibre dus à un sous-développement du cervelet, répartition anormale de la graisse corporelle et problèmes hépatiques et de coagulation.

    PMM2

  • MPI-CDG (déficit en phosphomannose isomérase)

    Autosomique récessif

    Une glycosylation congénitale causée par des variants de MPI qui touche principalement l'intestin et le foie, provoquant une entéropathie avec perte protéique, une hypoglycémie et des problèmes de coagulation, généralement sans déficience intellectuelle.

    MPI

  • PGM1-CDG (déficit en phosphoglucomutase 1)

    Autosomique récessif

    Une glycosylation congénitale causée par des variants de PGM1, avec fente palatine, hypoglycémie, problèmes hépatiques, faiblesse musculaire et, chez certaines personnes, une maladie du muscle cardiaque.

    PGM1

  • SLC35C1-CDG (déficit d'adhésion leucocytaire de type II)

    Autosomique récessif

    Une glycosylation congénitale causée par des variants du gène du transporteur de fucose SLC35C1, avec infections récurrentes, numérations leucocytaires très élevées, retard de croissance et de développement.

    SLC35C1

  • SLC39A8-CDG

    Autosomique récessif

    Une glycosylation congénitale causée par des variants du gène du transporteur de manganèse SLC39A8, avec retard de développement, hypotonie, crises épileptiques et taux sanguins de manganèse très bas.

    SLC39A8

  • SLC35A2-CDG

    Dominante liée à l’X

    Une glycosylation congénitale causée par des variants de SLC35A2, survenant généralement de novo chez l'enfant atteint, avec encéphalopathie épileptique précoce et retard de développement.

    SLC35A2

  • ALG6-CDG

    Autosomique récessif

    L'une des glycosylations congénitales de la famille ALG les plus fréquentes, causée par des variants de ALG6, avec hypotonie, retard de développement, crises épileptiques et troubles de l'équilibre.

    ALG6

  • ALG1-CDG

    Autosomique récessif

    Une glycosylation congénitale de la famille ALG causée par des variants de ALG1, avec retard de développement, crises épileptiques, hypotonie et souvent une atteinte multisystémique sévère.

    ALG1

  • DPAGT1-CDG

    Autosomique récessif

    Une glycosylation congénitale causée par des variants de DPAGT1, allant d'une maladie multisystémique sévère à un syndrome myasthénique congénital de type ceinture.

    DPAGT1

  • SRD5A3-CDG

    Autosomique récessif

    Une glycosylation congénitale causée par des variants de SRD5A3, avec anomalies oculaires, troubles de l'équilibre, retard de développement et modifications cutanées.

    SRD5A3

Inclut 173 sous-types associés ↓
  • A4GALT-related congenital disorder of glycosylation
  • Al-Gazali syndrome
  • ALG1-congenital disorder of glycosylation
  • ALG10-congenital disorder of glycosylation
  • ALG11-congenital disorder of glycosylation
  • ALG12-congenital disorder of glycosylation
  • ALG14-congenital disorder of glycosylation
  • ALG2-congenital disorder of glycosylation
  • ALG3-congenital disorder of glycosylation
  • ALG6-congenital disorder of glycosylation 1C
  • ALG8-congenital disorder of glycosylation
  • ALG9-congenital disorder of glycosylation
  • autism spectrum disorder - epilepsy - arthrogryposis syndrome
  • autosomal recessive cutis laxa type 2A
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2I
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2K
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2M
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2N
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2O
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2P
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2R1
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2T
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2U
  • autosomal recessive spondylocostal dysostosis
  • B3GALT6-related congenital disorder of glycosylation
  • B4GALT1-congenital disorder of glycosylation
  • CCDC115-CDG
  • CHIME syndrome
  • COG1-congenital disorder of glycosylation
  • COG4-congenital disorder of glycosylation
  • COG5-congenital disorder of glycosylation
  • COG6-congenital disorder of glycosylation
  • COG7-congenital disorder of glycosylation
  • COG8-congenital disorder of glycosylation
  • congenital disorder of glycosylation syndrome type 4
  • congenital disorder of glycosylation type 1E
  • congenital disorder of glycosylation type 1EE with or without immunodeficiency
  • congenital disorder of glycosylation type I
  • congenital disorder of glycosylation type II
  • congenital disorder of glycosylation with defective fucosylation
  • congenital disorder of glycosylation with defective fucosylation 1
  • congenital disorder of glycosylation with defective fucosylation 2
  • congenital disorder of glycosylation, type 1DD
  • congenital disorder of glycosylation, type 2v
  • congenital disorder of glycosylation, type Iaa
  • congenital disorder of glycosylation, type Ibb
  • congenital disorder of glycosylation, type ICC
  • congenital disorder of glycosylation, type IIaa
  • congenital disorder of glycosylation, type IIbb
  • congenital disorder of glycosylation, type IIcc
  • congenital disorder of glycosylation, type IIq
  • congenital disorder of glycosylation, type IIr
  • congenital disorder of glycosylation, type iit
  • congenital disorder of glycosylation, type IIw
  • congenital disorder of glycosylation, type IIy
  • congenital disorder of glycosylation, type IIz
  • congenital disorder of glycosylation, type Iw, autosomal dominant
  • congenital dyserythropoietic anemia type 2
  • congenital muscular dystrophy caused by variation in POMGNT2
  • congenital muscular dystrophy with intellectual disability
  • congenital muscular dystrophy with intellectual disability and severe epilepsy
  • congenital myasthenic syndrome 14
  • congenital myasthenic syndrome 15
  • DDOST-congenital disorder of glycosylation
  • defect in conserved oligomeric Golgi complex
  • defect in V-ATPase
  • developmental and epileptic encephalopathy, 15
  • developmental and epileptic encephalopathy, 36
  • developmental and epileptic encephalopathy, 50
  • disorder of fucoglycosan synthesis
  • disorder of multiple glycosylation
  • disorder of protein N-glycosylation
  • disorder of protein O-glycosylation
  • DK1-congenital disorder of glycosylation
  • Dowling-Degos disease
  • Dowling-Degos disease 1
  • Dowling-Degos disease 2
  • dowling-degos disease 3
  • Dowling-Degos disease 4
  • DPAGT1-congenital disorder of glycosylation
  • DPM3-congenital disorder of glycosylation
  • Ehlers-Danlos syndrome, musculocontractural type
  • Ehlers-Danlos syndrome, musculocontractural type 1
  • Ehlers-Danlos syndrome, musculocontractural type 2
  • Ehlers-Danlos syndrome, spondylodysplastic type, 2
  • FAM20B-congenital disorder of glycosylation
  • geroderma osteodysplasticum
  • Gillessen-Kaesbach-Nishimura syndrome
  • GM3 synthase deficiency
  • GNE myopathy
  • hypercoagulability syndrome due to glycosylphosphatidylinositol deficiency
  • hyperphosphatasia with intellectual disability syndrome 1
  • hyperphosphatasia with intellectual disability syndrome 2
  • hyperphosphatasia with intellectual disability syndrome 3
  • hyperphosphatasia with intellectual disability syndrome 4
  • hyperphosphatasia with intellectual disability syndrome 5
  • hyperphosphatasia with intellectual disability syndrome 6
  • hyperphosphatasia-intellectual disability syndrome
  • immunodeficiency 23
  • immunodeficiency 47
  • inborn disorder of glycosphingolipid and glycosylphosphatidylinositol anchor glycosylation
  • intellectual developmental disorder with epilepsy, behavioral abnormalities, and coarse facies
  • intellectual disability, autosomal recessive 12
  • intellectual disability, autosomal recessive 53
  • Larsen-like syndrome, B3GAT3 type
  • leukocyte adhesion deficiency type II
  • limb-girdle muscular dystrophy due to POMK deficiency
  • MAN1B1-congenital disorder of glycosylation
  • MGAT2-congenital disorder of glycosylation
  • MOGS-congenital disorder of glycosylation
  • MPDU1-congenital disorder of glycosylation
  • MPI-congenital disorder of glycosylation
  • multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome 1
  • multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome 2
  • multiple congenital anomalies-hypotonia-seizures syndrome 3
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A, 4
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A, 7
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type a, 8
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A1
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A14
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A2
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A3
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A5
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with impaired intellectual development), type B, 15
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with intellectual disability), type B1
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with intellectual disability), type B14
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with intellectual disability), type B2
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with intellectual disability), type B3
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital without intellectual disability), type B4
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (limb-girdle), type C, 8
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy type B5
  • myopathy caused by variation in CRPPA
  • myopathy caused by variation in FKRP
  • myopathy caused by variation in FKTN
  • myopathy caused by variation in GMPPB
  • myopathy caused by variation in POMGNT1
  • myopathy caused by variation in POMGNT2
  • myopathy caused by variation in POMT1
  • myopathy caused by variation in POMT2
  • myopathy, epilepsy, and progressive cerebral atrophy
  • Peters plus syndrome
  • PGM1-congenital disorder of glycosylation
  • PMM2-congenital disorder of glycosylation
  • progressive myoclonic epilepsy type 3
  • qualitative or quantitative defects of FKRP
  • qualitative or quantitative defects of protein involved in O-glycosylation of alpha-dystroglycan
  • qualitative or quantitative defects of protein O-mannosyltransferase 1
  • qualitative or quantitative defects of protein O-mannosyltransferase 2
  • retinitis pigmentosa 59
  • Reunion island Larsen syndrome
  • RFT1-congenital disorder of glycosylation
  • seizures-scoliosis-macrocephaly syndrome
  • SLC10A7-congenital disorder of glycosylation
  • SLC35A1-congenital disorder of glycosylation
  • SLC35A2-congenital disorder of glycosylation
  • SLC39A8-CDG
  • spondylocostal dysostosis 1, autosomal recessive
  • spondylocostal dysostosis 2, autosomal recessive
  • spondylocostal dysostosis 3, autosomal recessive
  • spondylocostal dysostosis 4, autosomal recessive
  • spondylocostal dysostosis 6, autosomal recessive
  • spondyloepimetaphyseal dysplasia with joint laxity, type 1, with or without fractures
  • SRD5A3-congenital disorder of glycosylation
  • SSR3-CDG
  • SSR4-congenital disorder of glycosylation
  • ST3GAL3-congenital disorder of glycosylation
  • STT3A-congenital disorder of glycosylation
  • STT3B-congenital disorder of glycosylation
  • temtamy preaxial brachydactyly syndrome
  • TMEM165-congenital disorder of glycosylation
  • TMEM199-CDG
  • wrinkly skin syndrome
  • XYLT1-congenital disorder of glycosylation
MONDO:0015286Orphanet 137MedGen 76469

DHDDS-CDG

Une maladie de la glycosylation causée par des variants de DHDDS, allant d'une forme récessive de rétinite pigmentaire à un trouble neurodéveloppemental dominant avec crises épileptiques.

Gènes analysés

Inclut 1 sous-type associé ↓
  • retinitis pigmentosa 59
MONDO:1040054

Dysplasie de Schneckenbecken

Autosomique récessif

Une dysplasie squelettique létale in utero (chondrodysplasie avec bassin en forme d'escargot) causée par des variants du gène de transporteur de nucléotides-sucres SLC35D1.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

chondrodysplasia lethal neonatal with snail like pelvis; chondrodysplasia with snail-like pelvis; SHNKND; SLC35D1-CDG

MONDO:0010013OMIM 269250Orphanet 3144MedGen 98475

Alpha-dystroglycanopathies

Autosomique récessif

Maladies musculaires causées par une fixation défectueuse de sucres (O-mannosylation) sur l'alpha-dystroglycane, allant d'une dystrophie musculaire congénitale sévère avec atteinte cérébrale et oculaire à une faiblesse plus légère de la ceinture scapulaire et pelvienne ; également décrites plus en détail dans le rapport Dystrophies musculaires congénitales.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

alpha-dystroglycanopathy; dystroglycanopathy; qualitative or quantitative defects of alpha-dystroglycan

Inclut 26 sous-types associés ↓
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2I
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2K
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2M
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2N
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2T
  • autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2U
  • limb-girdle muscular dystrophy due to POMK deficiency
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A, 4
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A, 7
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A1
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A14
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A2
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A5
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with intellectual disability), type B1
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with intellectual disability), type B14
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with intellectual disability), type B2
  • muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital without intellectual disability), type B4
  • myopathy caused by variation in CRPPA
  • myopathy caused by variation in FKTN
  • myopathy caused by variation in GMPPB
  • myopathy caused by variation in POMT1
  • myopathy caused by variation in POMT2
  • qualitative or quantitative defects of FKRP
  • qualitative or quantitative defects of protein involved in O-glycosylation of alpha-dystroglycan
  • qualitative or quantitative defects of protein O-mannosyltransferase 1
  • qualitative or quantitative defects of protein O-mannosyltransferase 2
MONDO:0018282Orphanet 371024MedGen 423526

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les plus de 170 gènes CDG ne peuvent être dépistés par aucun test biochimique unique ni aucun panel génique. Le séquençage du génome entier est le seul test qui évalue l'ensemble du paysage génétique des CDG, y compris les sous-types récemment décrits qui ne figurent encore sur aucun panel clinique.

Le délai moyen de diagnostic des CDG est de 5 à 7 ans ; le séquençage du génome entier peut établir le diagnostic en quelques semaines

Les patients atteints de CDG consultent généralement plusieurs spécialistes (neurologie, hépatologie, hématologie, endocrinologie) pendant des années avant que l'anomalie unificatrice de la glycosylation ne soit identifiée. L'atteinte multisystémique retarde paradoxalement le diagnostic, car aucun spécialiste ne voit l'ensemble du tableau. Le séquençage du génome entier analyse les plus de 170 gènes CDG à partir d'un seul échantillon de sang, et peut donc fournir en quelques semaines le diagnostic que des bilans spécialisés successifs n'ont pas permis d'atteindre en plusieurs années. C'est précisément le cas clinique où une analyse génomique complète surpasse les approches traditionnelles de diagnostic différentiel.

De nouveaux gènes CDG sont découverts chaque année ; seul le séquençage du génome entier analyse les gènes qui ne figurent encore sur aucun panel clinique

Le nombre de gènes CDG connus a plus que doublé au cours de la dernière décennie, et de nouveaux sous-types sont décrits chaque année. Les panels géniques cliniques sont toujours rétrospectifs : ils analysent les gènes connus au moment de leur conception, qui peuvent accuser un retard de 1 à 3 ans par rapport à la découverte actuelle de gènes. Le séquençage du génome entier couvre l'ensemble du génome, ce qui permet de réanalyser les données dès que de nouveaux gènes CDG sont publiés, sans nouveau prélèvement sanguin ni nouveau séquençage. Environ 30 % des cas de CDG non résolus auparavant sont résolus grâce à des approches de découverte de gènes fondées sur le séquençage du génome entier.

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