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Rapport sur les affections · Métabolisme

Maladie de Pompe

Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité du gène GAA, identifiant tous les types de variants, y compris l'allèle de pseudodéficit intronique fréquent qui perturbe le dépistage néonatal et le dépistage des hétérozygotes fondés sur les dosages enzymatiques.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une maladie héréditaire de surcharge lysosomale causée par des variants du gène GAA, dans laquelle le glycogène s'accumule dans les muscles. Elle s'étend d'une forme infantile sévère touchant le cœur à une forme à début plus tardif caractérisée par une faiblesse musculaire et respiratoire progressive.

La maladie de Pompe (glycogénose de type II, GSDII, déficit en maltase acide) est une maladie lysosomale de surcharge à transmission autosomique récessive, causée par des variants pathogènes du gène GAA (alpha-glucosidase acide) situé en 17q25.3. Le gène GAA code l'enzyme responsable de la dégradation lysosomale du glycogène ; son déficit entraîne une accumulation progressive de glycogène dans les cellules musculaires, provoquant une faiblesse des muscles squelettiques, une insuffisance respiratoire et une atteinte cardiaque. La maladie de Pompe se présente sous la forme d'un spectre clinique allant de la maladie de Pompe classique à début infantile (IOPD), caractérisée par une cardiomyopathie hypertrophique rapidement progressive, une hypotonie profonde et une insuffisance respiratoire dans les premiers mois de vie, à la maladie de Pompe à début tardif (LOPD), qui se manifeste de la petite enfance jusqu'à la huitième décennie par une faiblesse progressive des muscles proximaux et une insuffisance respiratoire, sans atteinte cardiaque.

La génétique moléculaire de la maladie de Pompe est complexe. Plus de 900 variants du gène GAA ont été décrits. Le variant le plus fréquent responsable de la maladie chez les personnes d'ascendance européenne est c.-32-13T>G (IVS1), un variant d'épissage « fuyant » qui permet la production d'environ 10 à 20 % d'ARNm GAA normal et qui est associé à une forme à début tardif. Le variant pathogène le plus fréquent chez les patients d'ascendance africaine est p.Arg854X. Un élément moléculaire essentiel est l'allèle de pseudodéficience GAA (c.1726G>A ; p.Gly576Ser et c.2065G>A ; p.Glu689Lys, généralement en cis, formant l'haplotype c.[1726G>A;2065G>A]), qui réduit l'activité enzymatique GAA mesurée en laboratoire sans provoquer de maladie. Cet allèle de pseudodéficience perturbe les programmes de dépistage néonatal et les tests de porteurs, en générant des résultats faussement positifs qui nécessitent une confirmation moléculaire.

L'alglucosidase alfa (Myozyme/Lumizyme) est la thérapie de substitution enzymatique (TSE) de référence pour la maladie de Pompe depuis 2006 ; elle ralentit nettement la progression, en particulier chez les patients atteints de LOPD traités avant la perte musculaire irréversible. En 2022, la cipaglucosidase alfa (Pombiliti) associée au miglustat (un chaperon pharmacologique) a reçu l'approbation de la FDA, démontrant sa supériorité sur l'alglucosidase alfa standard dans la LOPD lors de l'essai PROPEL. Des approches de thérapie génique utilisant des vecteurs AAV sont en essais cliniques. La fenêtre de bénéfice thérapeutique maximal dans la LOPD se situe au début de l'évolution de la maladie, avant l'apparition d'une fibrose du diaphragme et des muscles de la ceinture, ce qui rend le diagnostic moléculaire précoce essentiel.

La maladie de Pompe classique à début infantile et la forme à début tardif sont phénotypiquement distinctes. Le variant IVS1 (c.-32-13T>G) permet une expression résiduelle du gène GAA et est fortement associé à la forme à début tardif. Les hétérozygotes composites portant IVS1 et un allèle nul présentent généralement des formes à début tardif, avec une variabilité d'expression.

La maladie que nous analysons

Maladie de Pompe (glycogénose de type II)

Autosomique récessif

La glycogénose par déficit en maltase acide (AMD) est une affection autosomique récessive entraînant une myopathie métabolique qui affecte les muscles cardiaques et respiratoires, ainsi que les muscles squelettiques et d'autres tissus. L'AMD présente un large éventail de tableaux cliniques causés par l'accumulation de glycogène dans les lysosomes : glycogénose par déficit en maltase acide à début infantile classique, infantile non classique et à début adulte. Les formes à début précoce sont plus sévères et souvent fatales.

Ce que change un diagnostic

Thérapie de substitution enzymatique (alglucosidase alfa ; cipaglucosidase alfa + miglustat, supérieure dans la forme à début tardif) ; assistance respiratoire (BiPAP/CPAP/ventilation mécanique) ; kinésithérapie ; thérapie génique en essais cliniques

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

acid maltase deficiency; acid maltase deficiency disease; Aglucosidase alfa; Alpha-1,4-glucosidase acid deficiency; deficiency of alpha-glucosidase; deficiency of lysosomal alpha-glucosidase; GAA glycogen storage disease; generalised glycogenosis; glycogen storage disease caused by mutation in GAA; glycogen storage disease type 2; glycogen storage disease type II; glycogenosis due to acid maltase deficiency; glycogenosis type 2; glycogenosis type II; GSD due to acid maltase deficiency; GSD II; GSD type 2; GSD type II; GSD2; Pompe Disease

Inclut 2 sous-types associés ↓
  • glycogen storage disease due to acid maltase deficiency, infantile onset
  • glycogen storage disease due to acid maltase deficiency, late-onset
MONDO:0009290Orphanet 365MedGen 5340

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

L'allèle de pseudodéficience GAA provoque des résultats faussement positifs aux tests enzymatiques et au dépistage néonatal. Seul le génotypage moléculaire permet de distinguer la maladie de Pompe réelle de la pseudodéficience, et le génotype GAA complet détermine le protocole de TSE le plus adapté.

Les allèles de pseudodéficit entraînent des résultats faussement positifs au dépistage de la maladie de Pompe que seuls les tests moléculaires peuvent élucider

Les programmes de dépistage néonatal qui détectent une faible activité de l'alpha-glucosidase acide (GAA) sur les buvards de sang séché génèrent des résultats faussement positifs chez les nourrissons porteurs d'un ou deux allèles de pseudodéficience GAA, c'est-à-dire d'allèles qui réduisent l'activité enzymatique mesurée en laboratoire sans provoquer de maladie. L'allèle de pseudodéficience (c.[1726G>A;2065G>A]) est présent chez environ 3 à 4 % de la population générale et est particulièrement fréquent dans les groupes d'ascendance asiatique. Distinguer un nouveau-né atteint de la maladie de Pompe d'un nouveau-né positif en raison d'une pseudodéficience nécessite un génotypage moléculaire du gène GAA. Le séquençage du génome entier identifie tous les variants GAA, y compris l'haplotype de pseudodéficience, ce qui permet de lever les ambiguïtés des résultats de dépistage néonatal et d'éviter à la fois le surtraitement des porteurs de pseudodéficience et le sous-traitement des cas réels de maladie de Pompe.

L'association cipaglucosidase alfa + miglustat présente des profils de réponse spécifiques selon les variants

La cipaglucosidase alfa (Pombiliti) est une GAA recombinante de nouvelle génération, dotée d'une captation améliorée par le récepteur du mannose-6-phosphate et d'une meilleure distribution musculaire par rapport à l'alglucosidase alfa standard. Le miglustat administré conjointement stabilise l'enzyme pendant son transit sanguin. Les données de l'essai clinique PROPEL ont montré une supériorité globale par rapport à la TSE standard, avec le bénéfice le plus important chez les patients n'ayant jamais reçu de TSE auparavant et chez ceux présentant des taux élevés d'anticorps anti-médicament. Le génotype GAA, en particulier la présence ou non d'une production résiduelle d'ARNm GAA (comme chez les hétérozygotes composites IVS1/allèle nul), influe sur le risque de développement d'anticorps anti-médicament, facteur déterminant de la réponse à la TSE. Une caractérisation complète du gène GAA permet d'éclairer cette prédiction du risque de réponse immunitaire.

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