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Halloween : -10 % sur le séquençage du génome entier

Rapport sur les affections · Métabolisme

Maladie de Fabry

Le séquençage du génome entier identifie toutes les variants du gène GLA (y compris les variants de signification incertaine, qui constituent la difficulté diagnostique de la maladie de Fabry), fournissant le génotype complet pour guider la mise en place du traitement par thérapie de remplacement enzymatique.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une maladie héréditaire de surcharge lysosomale causée par des variants du gène GLA, dans laquelle une substance grasse (Gb3) s'accumule dans les cellules de l'organisme. Elle peut provoquer des douleurs, une maladie rénale, des troubles cardiaques ainsi que des accidents vasculaires cérébraux, et touche aussi bien les hommes que les femmes.

La maladie de Fabry (maladie d'Anderson-Fabry) est une maladie lysosomale de surcharge liée à l'X, causée par des variants pathogènes du gène GLA situé sur le chromosome Xq22.1, qui code l'alpha-galactosidase A (alpha-Gal A). Le déficit en alpha-Gal A entraîne une accumulation progressive de globotriaosylcéramide (Gb3) et de sa forme désacylée, le lyso-Gb3, dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins, les cellules tubulaires rénales, les cardiomyocytes, les neurones des ganglions rachidiens dorsaux et d'autres types cellulaires. La maladie de Fabry est l'une des maladies lysosomales de surcharge les plus fréquentes : la forme classique (chez les hommes hémizygotes) est estimée à 1 cas pour 40 000 à 60 000, bien que les études de dépistage néonatal suggèrent que la prévalence réelle (y compris les formes atypiques à début tardif) pourrait être nettement plus élevée.

La maladie de Fabry classique (sévère) chez les hommes hémizygotes se manifeste dans l'enfance par des épisodes d'acroparesthésies (crises de douleurs neuropathiques des extrémités déclenchées par la fièvre, l'effort ou un changement de température), une intolérance à la chaleur, des angiokératomes (petites lésions cutanées rouges), une hypohidrose (diminution de la transpiration) et une cornée verticillée à l'examen à la lampe à fente. Les atteintes multiviscérales s'accumulent avec le temps : la néphropathie progressive conduit à une insuffisance rénale terminale, généralement vers la quatrième ou la cinquième décennie ; une hypertrophie ventriculaire gauche et une cardiomyopathie se développent chez pratiquement tous les patients ; et la maladie cérébrovasculaire provoque des accidents vasculaires cérébraux à un âge moyen de 37 ans. Chez les femmes hétérozygotes, l'expression est variable : certaines sont des porteuses quasi asymptomatiques, tandis que d'autres développent des symptômes de gravité comparable à celle des hommes hémizygotes, en particulier des atteintes cardiaques et neurologiques.

La thérapie de remplacement enzymatique (TRE) par agalsidase alfa (Replagal) ou agalsidase bêta (Fabrazyme) est disponible depuis 2001-2003 et ralentit nettement la progression de la maladie, en particulier lorsqu'elle est initiée avant l'apparition d'une fibrose organique irréversible. Le migalastat (Galafold), un chaperon pharmacologique oral, constitue une alternative thérapeutique pour les patients porteurs de variants GLA « accessibles », soit environ 35 à 50 % de l'ensemble des variants pathogènes du GLA. L'urgence du diagnostic moléculaire tient à la preuve que les bénéfices de la TRE sont maximaux lorsqu'elle est débutée tôt ; les patients qui commencent le traitement après le développement d'une fibrose rénale ou cardiaque significative présentent une réponse thérapeutique atténuée. Malgré cela, le délai moyen de diagnostic reste de 13 à 16 ans ; la plupart des patients présentent des symptômes depuis plus de dix ans avant que le diagnostic correct ne soit établi.

Les variants GLA cardiaques et rénaux à début tardif de la maladie de Fabry (en particulier p.Asn215Ser chez les hommes) entraînent une atteinte isolée d'un organe sans les caractéristiques classiques de l'enfance et sont fréquemment manqués. Les variants GLA de signification incertaine nécessitent une évaluation fonctionnelle attentive.

La maladie que nous analysons

Récessif lié à l’X

La maladie de Fabry (MF) est une maladie de surcharge lysosomale héréditaire, évolutive et multisystémique, caractérisée par des manifestations spécifiques d'ordre neurologique, cutané, rénal, cardiovasculaire, cochléovestibulaire et cérébrovasculaire.

Ce que change un diagnostic

Enzymothérapie substitutive (agalsidase alfa ou agalsidase bêta) ; migalastat (Galafold) pour les variants de GLA éligibles ; prise en charge de la douleur (carbamazépine, gabapentine) ; néphroprotection par IEC/ARA II ; prise en charge des arythmies par dispositifs cardiaques implantables

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

Alpha-galactosidase A deficiency; Anderson-Fabry disease; angiokeratoma corporis diffusum; diffuse angiokeratoma; Fabry's disease; FD

MONDO:0010526OMIM 301500Orphanet 324MedGen 8083

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les dosages enzymatiques standards chez les femmes donnent des résultats normaux ou limites en raison du biais d'inactivation du chromosome X, ce qui rend le génotypage moléculaire de GLA indispensable. Les variants rares de GLA situés en dehors des panels ciblés classiques nécessitent un séquençage complet du gène.

Les dosages enzymatiques de l'alpha-Gal A ne sont pas fiables chez les femmes hétérozygotes ; le diagnostic moléculaire est la référence

Chez les hommes hémizygotes, l'activité enzymatique de l'alpha-galactosidase A dans les leucocytes est un marqueur diagnostique fiable : l'activité est fortement réduite (<1 % de la normale dans la maladie de Fabry classique). Chez les femmes hétérozygotes, en revanche, la déviation de l'inactivation du chromosome X produit une large gamme d'activités enzymatiques, allant de quasi normales à fortement réduites, ce qui rend le dosage enzymatique peu fiable pour le diagnostic chez la femme. Une femme porteuse d'un variant pathogène du GLA dont l'inactivation du X réduit au silence majoritairement le chromosome X portant le variant peut présenter une activité enzymatique dans la plage de référence normale et être à tort écartée du diagnostic. Le génotypage moléculaire du GLA est l'approche diagnostique définitive chez la femme, et le séquençage du génome entier fournit une analyse complète de la séquence du GLA pour tous les types de variants.

L'accessibilité du variant au migalastat détermine si un patient peut recevoir ce traitement oral et exige une identification précise du variant

Le migalastat est un chaperon pharmacologique oral qui stabilise certaines conformations mutantes de l'alpha-Gal A, permettant un repliement correct de la protéine et son transport lysosomal. Le migalastat n'est approuvé que pour les variants GLA classés comme « accessibles » dans les bases de données réglementaires, déterminés par des essais fonctionnels in vitro. Environ 35 à 50 % des variants pathogènes du GLA sont accessibles. Cette classification d'accessibilité est propre à chaque variant : le même variant doit figurer dans la base de données du migalastat. Pour qu'un patient puisse accéder au traitement par migalastat plutôt qu'à la TRE par voie intraveineuse, son variant exact du GLA doit être précisément identifié. Un rapport au niveau du variant issu d'un séquençage complet du GLA permet cette détermination ; un dosage enzymatique sans identification du variant ne le permet pas.

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