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Rapport sur les affections · Métabolisme

Porphyrie aiguë intermittente

Le séquençage du génome entier identifie des variants du gène HMBS qui déterminent la prédisposition à la porphyrie aiguë intermittente, permettant un dépistage des porteurs et une prévention personnalisée des facteurs déclenchants.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Un groupe de maladies génétiques rares dues à des anomalies de la biosynthèse de l'hème, entraînant l'accumulation de porphyrines et de leurs précurseurs, et se manifestant par des symptômes neurologiques, psychiatriques ou cutanés.

La porphyrie aiguë intermittente (PAI) est une maladie rare à transmission autosomique dominante de la biosynthèse de l'hème, caractérisée par des crises neurovisérales aiguës déclenchées par certains médicaments, des variations hormonales, le jeûne, le stress ou une maladie. La prévalence est d'environ 1 pour 75 000, mais la prévalence exacte est incertaine en raison d'un sous-diagnostic. Les crises aiguës se manifestent par des douleurs abdominales intenses (souvent en coliques), des nausées, des vomissements, une constipation, une tachycardie, une hypertension et des symptômes neuropsychiatriques, notamment une confusion, de l'anxiété, une dépression et une psychose. Les crises peuvent évoluer vers des complications graves, dont une insuffisance respiratoire liée à une atteinte neuromusculaire. La pénétrance est remarquablement faible : seuls environ 0,5 à 1 % des porteurs de variants germinaux du gène HMBS développent des crises cliniques ; une pénétrance d'environ 20 % est observée dans les familles connues ayant déjà présenté des cas. Une fois déclenchées, les crises peuvent se répéter, le stress, les règles, le jeûne ou certains médicaments pouvant provoquer des récidives pendant des décennies. De nombreux porteurs ne font jamais de crise et restent asymptomatiques. La maladie a été décrite comme « le petit imitateur », car sa forme aiguë peut ressembler à un abdomen aigu, à une crise psychiatrique, à une crise convulsive ou à d'autres urgences médicales.

Le gène HMBS code pour l'hydroxyméthylbilane synthase (porphobilinogène désaminase), la troisième enzyme de la voie de biosynthèse de l'hème. Elle catalyse la condensation de quatre molécules de porphobilinogène (PBG) en hydroxyméthylbilane (HMB), une étape essentielle de la synthèse de l'hème. Les variants HMBS à perte de fonction entraînent une réduction de l'activité enzymatique, ce qui permet l'accumulation d'intermédiaires situés en amont dans la voie, l'acide δ-aminolévulinique (ALA) et le porphobilinogène (PBG), qui sont neurotoxiques. Des taux urinaires élevés d'ALA et de PBG sont diagnostiques de porphyrie aiguë. Plus de 400 variants du gène HMBS ont été identifiés, y compris des mutations non-sens, faux-sens et d'épissage, provoquant des degrés variables de déficit enzymatique. Chez les porteurs asymptomatiques (la majorité), les taux enzymatiques sont suffisants pour prévenir les crises, sauf si des facteurs augmentant la demande en hème les déclenchent (par exemple, des médicaments induisant les enzymes du cytochrome P450, qui augmentent la demande en cofacteur hème).

L'identification d'un variant pathogène du gène HMBS a des implications importantes pour le mode de vie et la sécurité médicamenteuse. Les porteurs confirmés de PAI doivent éviter les médicaments dits « porphyrinogènes », notamment les barbituriques (phénobarbital, pentobarbital), les sulfamides, les contraceptifs oraux (bien que certains sous-groupes d'hormones puissent être plus sûrs), les AINS et bien d'autres ; des listes complètes de médicaments sont tenues à jour sur porphyria.org et debrisoquine.org. Les porteurs doivent maintenir un apport calorique suffisant (le jeûne est un facteur déclenchant), gérer leur stress et recevoir une information sur la reconnaissance des crises. Les crises aiguës sont traitées par perfusion de glucose (dextrose) ou d'hémine (hématine) par voie intraveineuse, cette dernière étant très efficace pour réduire la synthèse de l'ALA synthase et mettre fin aux crises. Le givosiran (Givlaari), un traitement par interférence ARN ciblant ALAS1 (l'enzyme limitant la vitesse de synthèse de l'hème), a été approuvé en 2019 et réduit la fréquence annualisée des crises de 12,5 à 3,2 crises par an dans les essais de phase 3, ce qui constitue une avancée thérapeutique majeure. Chez les femmes, la gestion hormonale pendant la grossesse et la ménopause nécessite une planification rigoureuse.

La maladie que nous analysons

La porphyrie désigne un groupe d'affections dans lesquelles des substances appelées porphyrines s'accumulent dans l'organisme, affectant la peau ou le système nerveux. La plupart des formes sont héréditaires, mais la porphyrie cutanée tardive peut également être provoquée par une surcharge en fer dans le foie, une hépatite C, la consommation d'alcool ou le VIH/sida.

Ce que change un diagnostic

Prévention des crises par l'éviction des facteurs déclenchants, perfusion de glucose ou d'hémine lors des crises aiguës, thérapie par ARN interférent (givosiran), conseil génétique

Gènes analysés

Inclut 29 sous-types associés ↓
  • acquired porphyria
  • acute intermittent porphyria
  • autosomal erythropoietic protoporphyria
  • chester porphyria
  • CPOX-related hereditary coproporphyria
  • cutaneous porphyria
  • encephalopathy, porphyria-related
  • erythropoietic protoporphyria
  • erythropoietic uroporphyria associated with myeloid malignancy
  • familial porphyria cutanea tarda
  • harderoporphyria
  • hepatic cutaneous porphyria
  • hepatic porphyria
  • hepatoerythropoietic porphyria
  • hereditary coproporphyria
  • HMBS-related hepatic porphyria
  • inherited porphyria
  • leukoencephalopathy, porphyria-related
  • porphyria cutanea tarda
  • porphyria due to ALA dehydratase deficiency
  • porphyria, acute intermittent, nonerythroid variant
  • PPOX-related hepatic porphyria
  • protoporphyria, erythropoietic, 1
  • protoporphyria, erythropoietic, 2
  • sporadic porphyria cutanea tarda
  • UROD-related inherited porphyria
  • variegate porphyria
  • variegate porphyria, childhood-onset
  • X-linked erythropoietic protoporphyria
MONDO:0037939MedGen 1844832

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Le diagnostic de la porphyrie est complexe car les crises aiguës sont rares et imprévisibles. La plupart des porteurs de variants de HMBS sont asymptomatiques et ne sont jamais diagnostiqués.

La plupart des porteurs de variants de HMBS restent asymptomatiques et non diagnostiqués

Seuls environ 0,5 à 1 % des porteurs de variants germinaux du gène HMBS développent des crises cliniques ; une pénétrance d'environ 20 % est observée dans les familles ayant des cas connus. De nombreux panels de porphyries se concentrent sur les variants les plus fréquents et peuvent passer à côté de mutations rares du gène HMBS. Le diagnostic est généralement posé par le dosage urinaire du PBG et de l'ALA pendant une crise aiguë ou immédiatement après (les taux revenant à la normale entre les crises, un diagnostic rétrospectif est difficile). Le test de porteur est utile pour les membres de la famille présymptomatiques, mais n'est pas systématique. Le séquençage du génome entier détecte tous les variants du gène HMBS, permettant un dépistage complet des porteurs dans les familles ayant une PAI connue ou chez les personnes présentant des crises neurovisérales aiguës inexpliquées.

Le génotype HMBS permet l'éviction à vie des facteurs déclenchants et la prévention des crises

Les porteurs confirmés de la PAI doivent éviter de façon permanente les médicaments porphyrinogéniques (barbituriques, sulfamides, AINS et bien d'autres), maintenir un apport calorique adéquat, apprendre à gérer le stress et être formés à reconnaître les crises. Un diagnostic génétique permet d'organiser un dépistage en cascade chez les apparentés au premier degré, afin d'identifier les porteurs et de leur prodiguer des conseils sur les facteurs déclenchants et les médicaments à proscrire avant même la survenue d'une première crise. Consigné dans le dossier médical et expliqué au patient, le génotype HMBS prévient les réactions médicamenteuses potentiellement mortelles et guide des stratégies de prévention personnalisées. Le givosiran (Givlaari), autorisé dans le traitement de la PAI, réduit la fréquence annualisée des crises de 12,5 à 3,2 par an et offre un nouvel espoir aux patients souffrant de crises récurrentes. Une identification précoce par dépistage génétique permet ainsi de privilégier la prévention plutôt que la prise en charge de crises aiguës.

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