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Rapport sur les affections · Métabolisme

Maladie de Gaucher

Le séquençage du génome entier identifie les variants du gène GBA responsables de l'accumulation lysosomale, ce qui permet une thérapie de substitution enzymatique ou une thérapie de réduction du substrat adaptée à votre sous-type génétique.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

Inclus avec chaque kit

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À propos de ce condition

Une maladie héréditaire de surcharge lysosomale causée par des variants du gène GBA1, caractérisée par l'accumulation d'une substance lipidique (le glucocérébroside), principalement dans la rate, le foie et la moelle osseuse. Le type 1 est le plus fréquent ; les types 2 et 3 touchent également le cerveau.

La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale autosomique récessive causée par des mutations du gène GBA, qui code la glucocérébrosidase, l'enzyme qui dégrade le glucocérébroside en glucose et céramide. Les variants GBA à perte de fonction altèrent cette dégradation et provoquent l'accumulation du glucocérébroside dans les macrophages et d'autres cellules, formant les cellules de Gaucher caractéristiques, chargées de lipides. La maladie se présente sous trois formes cliniques : le type 1 (non neuronopathique, environ 95 % des cas) se manifeste par une hépatosplénomégalie, une anémie, une thrombopénie et une atteinte osseuse progressive ; le type 2 (neuronopathique aiguë, rare) est mortel avant l'âge de 2 à 4 ans ; et le type 3 (neuronopathique chronique) associe un déclin neurologique progressif à une atteinte viscérale.

La maladie de Gaucher touche environ 1 sur 40 000 à 1 sur 60 000 personnes dans le monde, mais sa prévalence est nettement plus élevée dans la population juive ashkénaze (environ 1 sur 850). Plus de 400 variants du gène GBA ont été identifiés. Quatre mutations fondatrices ashkénazes (N370S, 84GG, L444P et IVS2+1G>A) représentent environ 96 % des allèles dans cette population. Le génotype permet de prédire la gravité : les variants de type 1 (non neuronopathique) conservent généralement une activité enzymatique résiduelle (environ 10 à 30 %), tandis que les variants de type 2 et 3 (neuronopathiques) réduisent l'activité de manière plus marquée ou produisent une enzyme mal repliée. Fait intéressant, les porteurs hétérozygotes du gène GBA (environ 1 à 3 % de la population générale) présentent un risque de maladie de Parkinson multiplié par 5 à 10, ce qui révèle un lien inattendu entre dysfonctionnement lysosomal et neurodégénérescence.

Le diagnostic d'un variant pathogène confirmé du gène GBA permet une thérapie de substitution enzymatique (imiglucérase, vélaglucérase alfa) ou une thérapie de réduction du substrat (éliglustat pour le type 1, miglustat pour les types 1 et 3), toutes deux approuvées par la FDA et ciblant directement la conséquence moléculaire de la perte de fonction du gène GBA. Les variants de type 1 (non neuronopathique) répondent généralement bien à ces traitements, qui réduisent l'hépatosplénomégalie, améliorent les paramètres hématologiques et stoppent la progression de l'atteinte osseuse. Le type 2 (neuronopathique aiguë) ne dispose actuellement d'aucun traitement modificateur de la maladie efficace. La réponse au traitement enzymatique est variable dans le type 3. L'efficacité du traitement est corrélée au génotype : le variant N370S (plus léger) répond généralement mieux que le variant L444P (plus sévère). Le diagnostic génétique permet une mise en route précoce du traitement, évitant des complications irréversibles des organes et des os.

Le génotype GBA permet de prédire le type clinique et la réponse au traitement : les variants de type 1 répondent généralement bien à la thérapie de substitution enzymatique ou à la thérapie de réduction du substrat, tandis que le type 2 reste incurable et que la réponse du type 3 est variable.

La maladie que nous analysons

Autosomique récessif

La maladie de Gaucher (MG) est une maladie de surcharge lysosomale comprenant trois formes principales (types 1, 2 et 3), une forme fœtale et une variante avec atteinte cardiaque (maladie de Gaucher - ophtalmoplégie - calcifications cardiovasculaires ou maladie Gaucher-like).

Ce que change un diagnostic

Enzymothérapie substitutive, traitement par réduction de substrat, soins de support, greffe de moelle osseuse

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

acid beta-glucosidase deficiency; acute cerebral Gaucher disease; Gaucher syndrome; glucocerebrosidase deficiency; glucocerebrosidosis; glucosyl cerebroside lipidosis; glucosylceramidase deficiency; glucosylceramide beta-glucosidase deficiency; lipoid histiocytosis (kerasin type); sphingolipidosis 1

Inclut 5 sous-types associés ↓
  • Gaucher disease perinatal lethal
  • Gaucher disease type I
  • Gaucher disease type II
  • Gaucher disease type III
  • Gaucher disease-ophthalmoplegia-cardiovascular calcification syndrome
MONDO:0018150Orphanet 355MedGen 42164

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

L'analyse du gène GBA constitue un défi technique en raison de la présence d'un pseudogène. Plus de 400 variants existent, et le séquençage standard produit fréquemment des résultats ambigus.

Le séquençage de GBA requiert des techniques spécialisées pour distinguer les véritables variants des artéfacts liés au pseudogène

Le séquençage de GBA est complexe sur le plan technique car le gène GBA possède un pseudogène (GBAP1) sur le chromosome 1 qui partage 96 % d'identité de séquence. Le séquençage standard à lectures courtes entraîne fréquemment un mauvais alignement des séquences de GBA et GBAP1, conduisant à des résultats ambigus ou erronés. De plus, les grandes délétions ou les réarrangements complexes peuvent échapper au séquençage de l'exome seul. Plus de 400 variants de GBA ont été recensés, dont beaucoup sont spécifiques à certaines populations. Un test ciblé de GBA, associant une annotation bio-informatique rigoureuse et des capacités de séquençage à longues lectures, est indispensable pour garantir la précision du diagnostic. Le séquençage du génome entier doté de contrôles bio-informatiques appropriés permet d'identifier les variants de GBA tout en maîtrisant les interférences liées au pseudogène.

Le choix du traitement fondé sur le génotype améliore significativement les résultats cliniques

Un variant pathogène confirmé du gène GBA permet une thérapie de substitution enzymatique (imiglucérase, vélaglucérase alfa) ou une thérapie de réduction du substrat (éliglustat, miglustat), médicaments approuvés par la FDA qui ciblent directement l'accumulation de glucocérébroside. La réponse au traitement est corrélée au génotype : les variants de type 1 (non neuronopathique) répondent généralement bien, avec une réduction rapide de l'hépatosplénomégalie et une amélioration des paramètres hématologiques et osseux. Les variants plus légers (N370S) répondent généralement mieux que les variants plus sévères (L444P). Une mise en route précoce du traitement prévient les complications irréversibles des organes et des os. Les porteurs hétérozygotes du gène GBA identifiés par un dépistage familial en cascade peuvent bénéficier d'une surveillance neurologique renforcée en raison du risque de maladie de Parkinson.

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