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Rapport sur les affections · Métabolisme
Le séquençage du génome entier identifie les variants du gène UGT1A1 qui déterminent votre capacité à métaboliser en toute sécurité les chimiothérapies, les antirétroviraux et d'autres médicaments essentiels.
Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.
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Obtenir mon Genome TestUn trouble héréditaire autosomique récessif caractérisé par une hyperbilirubinémie non conjuguée, entraînant un ictère intermittent et sans gravité.
Le syndrome de Gilbert est une hyperbilirubinémie non conjuguée bénigne, touchant environ 2 à 20 % de la population générale selon l'origine ethnique. Il est causé par une activité réduite de l'UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1), l'enzyme chargée de conjuguer la bilirubine afin de faciliter son élimination. La principale cause génétique est le polymorphisme UGT1A1*28, qui consiste en sept répétitions TA dans la boîte TATA du promoteur de UGT1A1 (au lieu des six habituelles), ce qui réduit l'expression de l'enzyme à environ 30 % de la normale. Sur le plan clinique, le syndrome de Gilbert est en lui-même bénin : les patients présentent un ictère léger (généralement une bilirubinémie inférieure à 6 mg/dL), qui peut s'aggraver temporairement à jeun, lors d'une maladie ou en cas de stress, mais ne présente aucun risque pour la santé.
L'importance cruciale du génotypage du syndrome de Gilbert apparaît dans le contexte de la pharmacogénomique. Les homozygotes UGT1A1*28 présentent une toxicité sévère limitant la posologie avec plusieurs agents de chimiothérapie et antirétroviraux. Les fréquences des variants varient fortement selon l'ascendance : environ 26 à 31 % des Caucasiens portent au moins un allèle *28, tandis que 42 à 45 % des Afro-Américains et des pourcentages plus élevés dans les populations asiatiques portent des allèles *28. D'autres variants de UGT1A1 existent dans certaines populations : UGT1A1*6 et *7 dans les populations d'Asie de l'Est, et des variants UGT1A1*5 dans certaines populations, chacun ayant des conséquences sur le métabolisme des médicaments.
Connaître le statut UGT1A1 est essentiel avant de prescrire des médicaments dont le métabolisme et l'élimination dépendent de UGT1A1. Un patient présentant un statut de métaboliseur lent homozygote pour UGT1A1 doit avoir des réductions de posologie planifiées avant le début du traitement, et non découvertes après l'apparition d'une toxicité sévère. Le conseil génétique doit s'assurer que tout patient diagnostiqué avec un syndrome de Gilbert ou identifié par un dépistage UGT1A1 dispose d'une mention dans son dossier médical et communique le résultat à l'oncologue, au spécialiste des maladies infectieuses et aux autres prescripteurs de médicaments substrats de UGT1A1.
Les variants de UGT1A1 diffèrent selon l'ascendance : *28 est le plus fréquent chez les Européens ; *6 et *7 prédominent dans les populations d'Asie de l'Est ; les variants rares dans d'autres groupes peuvent affecter la fonction de l'enzyme.
Autosomique récessif
Un trouble héréditaire autosomique récessif caractérisé par une hyperbilirubinémie non conjuguée, entraînant un ictère intermittent et sans gravité.
Ce que change un diagnostic
Aucun traitement n'est nécessaire pour le syndrome de Gilbert en lui-même ; adaptation posologique pour les médicaments métabolisés par l'UGT1A1
Gènes analysés
Également connu sous le nom de
familial cholemia; Gilbert disease; Gilbert's syndrome; hyperbilirubinemia type 1
Autosomique récessif
Causé par des variants du gène UGT1A1 qui réduisent fortement la capacité à éliminer la bilirubine, entraînant un ictère persistant et parfois dangereux dès la naissance (type 1), ou un ictère plus léger mais permanent (type 2).
Ce que change un diagnostic
Le fait de le savoir permet une photothérapie quotidienne ou une greffe du foie dans le type 1, et un traitement au phénobarbital dans le type 2, afin de prévenir les lésions cérébrales liées à la bilirubine.
Gènes analysés
Également connu sous le nom de
bilirubin UDP glucuronyl transferase deficiency; bilirubin uridinediphosphate glucuronosyltransferase deficiency; bilirubin-UGT deficiency; Crigler Najjar Syndrome; hereditary unconjugated hyperbilirubinemia; UGT deficiency
Autosomique récessif
Causé par des variants du gène ABCC2, qui réduisent l'excrétion de la bilirubine dans la bile et provoquent un ictère léger et permanent, généralement sans conséquence.
Ce que change un diagnostic
Le fait de le savoir explique des résultats élevés de bilirubine et permet d'éviter des examens inutiles ; l'ictère peut s'aggraver pendant la grossesse ou avec les contraceptifs oraux.
Gènes analysés
Également connu sous le nom de
chronic idiopathic jaundice; conjugated hyperbilirubinemia; DJS; Dubin Johnson Syndrome; Dubin-Sprinz disease; hyperbilirubinemia type 2; Sprinz-Nelson syndrome
Les panels pharmacogénomiques standards ne testent que l'allèle *28. Ils passent à côté des variants spécifiques à certaines ascendances et d'autres mutations fonctionnelles d'UGT1A1.
Les panels pharmacogénomiques classiques testent UGT1A1*28, le variant le plus fréquent dans les populations européennes. Toutefois, cette approche ignore des variants cliniquement significatifs dans d'autres groupes de population : UGT1A1*6 et *7, principalement retrouvés chez les personnes d'origine est-asiatique, réduisent également de manière substantielle l'activité enzymatique et posent des difficultés identiques pour le métabolisme des médicaments. Les personnes d'ascendance africaine, hispanique ou issues d'autres populations non européennes portent d'autres variants rares affectant la fonction d'UGT1A1. L'utilisation de panels standards crée un angle mort lié à l'ascendance, privant les populations non européennes d'informations génétiques complètes. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de la séquence d'UGT1A1, offrant une détection exhaustive des variants pour toutes les populations.
La notice validée par la FDA pour l'irinotécan (un inhibiteur de la topoisomérase I prescrit dans les cancers colorectal, du poumon et de l'ovaire) inclut une recommandation de génotypage de l'UGT1A1 : les patients homozygotes pour UGT1A1*28 nécessitent une réduction de 25 à 30 % de la dose initiale afin de prévenir le risque de neutropénie sévère et de diarrhée (les taux de toxicité de grade 3-4 sont environ 3 fois plus élevés chez les homozygotes sans réduction de posologie). De même, les personnes homozygotes pour UGT1A1*28 traitées par atazanavir (un inhibiteur de protéase) présentent des taux plus élevés d'hyperbilirubinémie. La mention du génotype UGT1A1 dans le dossier médical permet d'éviter les toxicités dose-limitantes et garantit la poursuite d'un traitement sûr et efficace.
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