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Halloween : -10 % sur le séquençage du génome entier

Rapport sur les affections · Métabolisme

Maladie de Tay-Sachs

Le séquençage du génome entier lit l'intégralité du gène HEXA, ce qui permet de distinguer les allèles de pseudodéficience des variants pathogènes véritables, une distinction que le dépistage porteur par test enzymatique ne peut pas faire de manière fiable.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

La gangliosidose à GM2, variante B ou maladie de Tay-Sachs, se caractérise par l'accumulation de gangliosides GM2 due à un déficit en hexosaminidase A.

La maladie de Tay-Sachs est une maladie de surcharge lysosomale à transmission autosomique récessive, causée par des variants pathogènes du gène HEXA situé sur le chromosome 15q23, qui code la sous-unité alpha de l'enzyme hexosaminidase A (Hex A). Le déficit en Hex A entraîne une accumulation progressive du ganglioside GM2 dans les neurones, aboutissant à leur mort cellulaire. La forme infantile, la plus fréquente et la plus sévère, se manifeste entre 3 et 6 mois par une régression du développement, une réponse de sursaut exagérée, une détérioration neurologique progressive et une tache rouge cerise au niveau maculaire à l'examen du fond d'œil. La forme infantile de Tay-Sachs est systématiquement mortelle, généralement avant l'âge de 4 à 5 ans. Il n'existe pas de traitement efficace.

La fréquence des porteurs de la maladie de Tay-Sachs varie fortement selon l'origine ancestrale. Les populations juives ashkénazes présentent le taux de porteurs le plus élevé, d'environ 1 sur 30, mais des fréquences de porteurs élevées sont également observées chez les populations franco-canadiennes, cajuns et irlandaises. La fréquence de porteurs toutes origines confondues est d'environ 1 sur 250 à 300. Trois variants pathogènes courants du gène HEXA représentent plus de 98 % des allèles morbides chez les porteurs juifs ashkénazes : une insertion de 4 pb dans l'exon 11 (c.1274_1277dupTATC), un variant de site d'épissage dans l'intron 12 (c.1421+1G>C) et un variant faux-sens dans l'exon 7 (p.Gly269Ser, responsable de la forme adulte/chronique). Les populations non juives portent un éventail beaucoup plus large de variants rares du gène HEXA.

La forme tardive de Tay-Sachs (formes juvénile et adulte/chronique) résulte de variants du gène HEXA qui réduisent sans supprimer complètement l'activité résiduelle de Hex A. La forme à début adulte peut se manifester par une ataxie cérébelleuse progressive, une faiblesse musculaire proximale, un déclin cognitif et des symptômes psychiatriques, un tableau qui peut être initialement confondu avec une ataxie spinocérébelleuse ou une maladie du motoneurone. Les allèles de pseudodéficience du gène HEXA (en particulier p.Arg247Trp et p.Arg249Trp) entraînent une activité de Hex A réduite à l'analyse enzymatique sans provoquer de maladie, ce qui génère des résultats faussement positifs lors du dépistage porteur par test enzymatique, source d'angoisse inutile et pouvant conduire à un conseil de risque reproductif erroné.

Les formes infantile, juvénile et adulte/chronique représentent un continuum d'activité résiduelle de Hex A. Les allèles de pseudodéficience produisent des résultats d'analyse enzymatique indiscernables d'un véritable statut de porteur ; seul le génotypage moléculaire permet de les différencier.

La maladie que nous analysons

Autosomique récessif

La gangliosidose à GM2, variante B ou maladie de Tay-Sachs, se caractérise par l'accumulation de gangliosides GM2 due à un déficit en hexosaminidase A.

Ce que change un diagnostic

Aucun traitement curatif pour la forme infantile de Tay-Sachs (soins de soutien et palliatifs uniquement) ; dépistage des porteurs sains et conseil génétique pour réduire le risque reproductif ; thérapie de réduction de substrat et thérapie génique en cours d'évaluation clinique

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

B variant GM2 gangliosidosis; Tay Sachs Disease; gangliosidosis GM2, type 1; GM2 gangliosidosis, B, B1 variant; GM2-gangliosidosis, several forms; Hex A pseudodeficiency; hexosaminidase A deficiency; hexosaminidase alpha-subunit deficiency (variant B); sphingolipidosis, Tay-Sachs; TSD

Inclut 4 sous-types associés ↓
  • Tay-Sachs disease, B variant, adult form
  • Tay-Sachs disease, b variant, infantile form
  • Tay-Sachs disease, b variant, juvenile form
  • Tay-Sachs disease, B1 variant
MONDO:0010100OMIM 272800Orphanet 845MedGen 11713

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Le dépistage enzymatique des porteurs ne peut distinguer les allèles de pseudodéficit des véritables variants pathogènes, et les panels standards omettent les variants rares de HEXA chez les populations non ashkénazes. Un génotypage complet de HEXA est le seul moyen de clarifier les résultats ambigus.

Les allèles de pseudodéficit génèrent des résultats faussement positifs de portage que seuls les tests moléculaires peuvent trancher

Les allèles de pseudodéficience du gène HEXA réduisent l'activité de l'hexosaminidase A lors d'un dosage biochimique standard sans provoquer de maladie. Les plus fréquents (p.Arg247Trp et p.Arg249Trp) présentent des fréquences alléliques d'environ 2 à 4 % dans les populations non juives. Lorsque le dépistage enzymatique identifie un taux réduit de Hex A, le résultat est rapporté comme « porteur », que la baisse d'activité provienne d'un allèle pathogène ou d'un allèle de pseudodéficience. Un génotypage moléculaire est nécessaire pour distinguer les deux : un porteur de pseudodéficience n'a aucun risque reproductif de maladie de Tay-Sachs, alors qu'un véritable porteur associé à un autre porteur a une probabilité de 25 % à chaque grossesse. Le séquençage du génome entier lève cette ambiguïté en lisant l'intégralité de la séquence codante et intronique du gène HEXA.

Les populations non ashkénazes portent des variants rares de HEXA absents des panels standards à trois variants

Les panels de dépistage standard pour la population juive ashkénaze ciblent les trois variants pathogènes fréquents de HEXA, responsables de plus de 98 % des allèles morbides dans ce groupe. Ces panels manquent nettement de sensibilité chez les personnes d'origine non ashkénaze, chez qui plus de 100 variants pathogènes rares différents de HEXA ont été décrits. Alors que le dépistage des porteurs s'étend désormais au-delà des panels ethniques ciblés vers des démarches panethniques, un panel de variants figé ne peut refléter toute la diversité des allèles pathogènes de HEXA à travers les différentes origines. Le séquençage du génome entier analyse chaque nucléotide du gène HEXA, offrant une sensibilité identique quelle que soit l'ascendance de la personne.

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