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Halloween : -10 % sur le séquençage du génome entier

Rapport sur les affections · Métabolisme

Maladie de Wilson

Le séquençage du génome entier identifie les variants du gène ATP7B responsables de la maladie de Wilson, permettant ainsi une prise en charge rapide par chélation et adaptation diététique.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

Inclus avec chaque kit

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À propos de ce condition

Maladie héréditaire multisystémique très rare, caractérisée par des manifestations non spécifiques d'ordre neurologique, hépatique, psychiatrique ou ostéo-musculaire, dues à une accumulation excessive de cuivre dans l'organisme.

La maladie de Wilson est un trouble métabolique autosomique récessif causé par des mutations du gène ATP7B, qui code une ATPase de transport du cuivre indispensable à l'élimination hépatique du cuivre dans la bile et à son incorporation dans la céruloplasmine. Les variants ATP7B à perte de fonction altèrent l'élimination du cuivre, provoquant une accumulation pathologique dans le foie, le cerveau (noyaux gris centraux) et d'autres organes. Les manifestations cliniques comprennent une cirrhose hépatique progressive et un dépôt neurologique de cuivre entraînant tremblements, rigidité, dysgraphie et modifications du comportement. Cette maladie est unique parmi les maladies génétiques : elle est entièrement traitable et évitable, un traitement chélateur précoce, instauré avant l'apparition des symptômes, prévient totalement toutes les manifestations de la maladie.

La maladie de Wilson touche environ 1 personne sur 30 000 à 1 sur 50 000 dans le monde ; la fréquence des porteurs est d'environ 1 sur 90. Plus de 600 variants ATP7B ont été identifiés, avec une variation importante selon les populations. Environ 70 % des variants sont privés ou spécifiques à une population ; le variant H1069Q est le plus fréquent dans les populations européennes (responsable de 30 à 70 % des cas selon l'ascendance), tandis que R778L et d'autres variants prédominent dans d'autres populations. La plupart des patients sont hétérozygotes composites. La présentation clinique survient généralement à l'adolescence ou au début de l'âge adulte ; les manifestations hépatiques prédominent chez les enfants de moins de 10 ans, tandis que les symptômes neurologiques dominent chez les patients plus âgés.

Un diagnostic génétique et un traitement précoces peuvent changer le cours de la vie. Un variant pathogène ATP7B confirmé impose la mise en route immédiate d'un traitement chélateur par D-pénicillamine ou trientine, suivi d'un traitement d'entretien au long cours par acétate de zinc. Les frères et sœurs asymptomatiques et les apparentés au premier degré identifiés par dépistage en cascade doivent commencer immédiatement un traitement préventif par zinc. La réponse hépatique à la chélation survient dans un délai de 2 à 6 mois ; l'amélioration neurologique (lorsque le traitement est débuté avant les symptômes ou tôt) survient sur 6 à 18 mois. La maladie de Wilson non traitée est systématiquement mortelle, conduisant à une insuffisance hépatique ou à une détérioration neurologique irréversible. Avec un diagnostic moléculaire et une intervention précoces, la maladie de Wilson constitue l'une des rares maladies génétiques où le test génétique permet une issue proche de la guérison.

La maladie que nous analysons

Autosomique récessif

Maladie héréditaire multisystémique très rare, caractérisée par des manifestations non spécifiques d'ordre neurologique, hépatique, psychiatrique ou ostéo-musculaire, dues à une accumulation excessive de cuivre dans l'organisme.

Ce que change un diagnostic

Traitement chélateur du cuivre, acétate de zinc, régime pauvre en cuivre, transplantation hépatique en cas d'insuffisance hépatique fulminante

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

hepatolenticular degeneration; WD; Westphal-Strumpell syndrome; Wilson's disease

MONDO:0010200OMIM 277900Orphanet 905MedGen 42426

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

La maladie de Wilson est sous-dépistée car elle n'est pas incluse dans les panels génétiques larges. Plus de 600 variants ATP7B existent, dont beaucoup sont spécifiques à une population et faciles à manquer.

Le dépistage de la maladie de Wilson nécessite une analyse ciblée d'ATP7B, absente de nombreux panels

La maladie de Wilson est rarement détectée par les panels génétiques larges, car le test ATP7B n'est pas standard. Le paysage des variants est très diversifié : plus de 600 mutations ATP7B distinctes existent, environ 70 % d'entre elles étant des variants privés ou spécifiques à une population. Le séquençage de nouvelle génération standard peut manquer de grandes délétions ou de variants rares, en particulier dans les populations non européennes. Les modalités de test varient selon les pays, et un résultat négatif n'exclut pas la maladie de Wilson si les marqueurs biochimiques cliniques (céruloplasmine, cuivre sérique, cuivre urinaire sur 24 heures) restent anormaux. Le séquençage du génome entier couvre l'ensemble du gène ATP7B et permet de détecter des variants structuraux que les approches ciblées pourraient manquer.

Un diagnostic génétique permet d'accéder à un traitement qui stoppe totalement la maladie

Une fois les variants ATP7B identifiés, la réponse au traitement est spectaculaire. Le traitement chélateur par D-pénicillamine ou trientine abaisse rapidement les taux de cuivre ; l'acétate de zinc bloque la nouvelle absorption de cuivre et assure un contrôle à long terme. Un traitement précoce, avant l'apparition des symptômes chez les membres de la famille asymptomatiques, prévient totalement les manifestations de la maladie. L'amélioration hépatique débute dans un délai de 2 à 6 mois ; l'amélioration neurologique suit sur 6 à 18 mois si le traitement est débuté avant les symptômes. Le diagnostic génétique permet un dépistage en cascade de tous les frères et sœurs et apparentés au premier degré, qui doivent commencer un traitement préventif par zinc, indépendamment de leur statut biochimique en cuivre.

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