Aller au contenu
Utilisez vos fonds HSA ou FSA

Rapport sur les affections · Métabolisme

Maladie de Niemann-Pick de type C

Le séquençage du génome entier évalue simultanément SMPD1 (types A et B) et NPC1/NPC2 (type C), et identifie les variants NPC1/NPC2 traitables chez les adultes présentant une paralysie du regard vertical, une ataxie cérébelleuse ou un déclin cognitif précoce.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

Inclus avec Premium et Premium + AI

Premium ajoute 99 $ par kit pour la première année.

Commander avec Premium

À propos de ce condition

La NPC est une maladie de surcharge lipidique complexe, principalement caractérisée par l'accumulation de cholestérol non estérifié dans le compartiment endosomal/lysosomal tardif.

La maladie de Niemann-Pick (NPD) regroupe des maladies lysosomales de stockage génétiquement et cliniquement distinctes. Les types A et B sont causés par des variants pathogènes de SMPD1 (sphingomyéline phosphodiestérase 1), situé sur le chromosome 11p15.4, qui code la sphingomyéline phosphodiestérase acide ; son déficit entraîne l'accumulation de sphingomyéline dans les macrophages du foie, de la rate, des poumons et du cerveau. Le type A est une affection neurodégénérative infantile sévère, avec décès avant l'âge de 3 ans ; le type B est une forme atténuée à atteinte principalement viscérale et à manifestations neurologiques variables, avec survie à l'âge adulte. La maladie de Niemann-Pick de type C est causée par des variants de NPC1 (95 %) ou de NPC2 (5 %), situés sur des chromosomes différents (ces gènes codent des protéines qui assurent le transport intracellulaire du cholestérol) ; elle est physiopathologiquement et cliniquement distincte des types A et B.

La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est sans doute la maladie lysosomale de stockage la plus difficile à diagnostiquer. Dans ses formes à début à l'adolescence et à l'âge adulte (qui représentent environ 50 % de l'ensemble des cas de NPC), le tableau clinique imite des affections neurologiques et psychiatriques courantes : paralysie supranucléaire du regard vertical (PSRV, un signe quasi pathognomonique de NPC mais souvent méconnu), ataxie cérébelleuse, dystonie, dysarthrie, dysphagie, déclin cognitif et symptômes psychiatriques, notamment psychose, dépression et anxiété. Le délai moyen entre l'apparition des symptômes et le diagnostic de NPC dans les cas à début à l'adolescence ou à l'âge adulte est d'environ 4 à 7 ans, pendant lequel les patients peuvent recevoir à tort un diagnostic de sclérose en plaques, d'ataxie spinocérébelleuse, de trouble bipolaire ou de schizophrénie.

Le miglustat (Zavesca), un traitement de réduction de substrat, est autorisé en Europe pour la stabilisation neurologique dans la NPC ; il ralentit la progression neurologique et est le plus efficace lorsqu'il est instauré tôt au cours de la maladie. L'arimoclomol, un amplificateur de protéines de choc thermique, est en phase de développement clinique avancée dans la NPC. Ces traitements modificateurs de la maladie font du diagnostic moléculaire de la NPC un outil directement thérapeutique : un variant pathogène confirmé de NPC1 ou de NPC2 ouvre l'accès au miglustat et à l'inclusion dans les essais de l'arimoclomol. Dans les types A/B, l'olipudase alfa (Xenpozyme), une enzymothérapie substitutive, a été approuvée en 2022 pour les manifestations non neurologiques du déficit en sphingomyélinase acide.

La NPC à début très tardif (après 40 ans) peut se présenter sous la forme d'une démence atypique ou d'un syndrome de type démence frontotemporale. La NPC doit être envisagée chez tout adulte de moins de 60 ans présentant une paralysie du regard vertical, une ataxie cérébelleuse inexpliquée ou un déclin cognitif précoce accompagné d'une splénomégalie.

La maladie que nous analysons

Autosomique récessif

La NPC est une maladie de surcharge lipidique complexe, principalement caractérisée par l'accumulation de cholestérol non estérifié dans le compartiment endosomal/lysosomal tardif.

Ce que change un diagnostic

NPC : miglustat (Zavesca, approuvé dans l'UE) ; arimoclomol (en essais cliniques) ; Types A/B : olipudase alfa (Xenpozyme, approuvé en 2022 pour les manifestations non neurologiques) ; soins de support ; l'instauration du miglustat avant confirmation moléculaire peut être envisagée compte tenu de la complexité diagnostique

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

Niemann Pick Disease Type C; NPC

Inclut 7 sous-types associés ↓
  • Niemann-Pick disease type C, adult neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, juvenile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, late infantile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, severe early infantile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, severe perinatal form
  • Niemann-Pick disease, type C1
  • Niemann-Pick disease, type C2
MONDO:0018982Orphanet 646MedGen 67399

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

SMPD1 et NPC1/NPC2 sont des gènes distincts qui nécessitent des tests différents. Les biomarqueurs plasmatiques des oxystérols permettent de dépister la NPC mais ne sont pas spécifiques ; la confirmation moléculaire nécessite le séquençage complet de NPC1 et de NPC2. Le séquençage du génome entier permet d'analyser simultanément tous les gènes de Niemann-Pick.

Une paralysie du regard vertical chez un jeune adulte est quasiment pathognomonique de la NPC, mais la confirmation de la NPC nécessite un test moléculaire

La paralysie supranucléaire du regard vertical (diminution ou absence de mouvements volontaires des yeux sur l'axe vertical) est le signe clinique le plus distinctif de la NPC et est rarement observée dans d'autres affections. Associée à une ataxie cérébelleuse, à un déclin cognitif et à des antécédents d'ictère néonatal prolongé ou de splénomégalie dans l'enfance, elle doit conduire à une évaluation immédiate de la NPC. Le dosage des oxystérols plasmatiques (24S-hydroxycholestérol, 25-hydroxycholestérol, 7-cétocholestérol) constitue un biomarqueur de dépistage sensible mais non spécifique. La confirmation moléculaire nécessite le séquençage complet de NPC1 (42 exons) et de NPC2, des gènes qui ne présentent pas de point chaud et requièrent une analyse de l'ensemble du gène. Le séquençage du génome entier permet de réaliser cette analyse simultanément.

Le traitement par miglustat nécessite un diagnostic moléculaire confirmé et doit être instauré le plus tôt possible au cours de la maladie neurologique liée à la NPC

L'effet du miglustat dans la NPC consiste à ralentir la progression ; il ne permet pas de réparer les lésions neurologiques déjà survenues. Les données des essais cliniques et des études de registre montrent de manière constante qu'une instauration plus précoce du miglustat au cours de la maladie neurologique est associée à une meilleure préservation des fonctions neurologiques. Chaque année de retard diagnostique dans la NPC de l'adulte représente une année supplémentaire d'accumulation de lésions neurologiques avant que le traitement puisse débuter. La confirmation moléculaire des variants NPC1 ou NPC2 est un préalable à la mise en route du miglustat ; un diagnostic fondé uniquement sur les symptômes ne suffit pas pour l'autorisation du médicament dans la plupart des pays. Le séquençage du génome entier réduit le délai de confirmation moléculaire.

Autres conditions de la catégorie métabolisme

Toutes les conditions →

Un seul test. Des réponses pour toute la vie.

Un kit, livré à votre domicile. L’intégralité de votre génome séquencée selon la norme clinique utilisée pour les décisions diagnostiques. Des rapports prêts à être utilisés par votre médecin, disponibles dans votre Genome Manager sous 6 à 8 semaines — conservés de façon permanente et mis à jour au fil des avancées scientifiques.

À partir de 449 $

Livraison gratuite · Résultats sous 6 à 8 semaines

Premium ajoute 99 $ par kit pour la première année.

Commander avec Premium