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Relatório de condições · Musculosquelético

Osteogénese Imperfeita

A sequenciação do genoma completo analisa o COL1A1, o COL1A2 e todos os mais de 20 genes adicionais relacionados com a osteogénese imperfeita, fornecendo o diagnóstico molecular que determina a classificação do tipo de OI, o prognóstico de gravidade e o padrão de hereditariedade para o aconselhamento genético.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

A osteogénese imperfeita tipo I é uma forma ligeira de osteogénese imperfeita (OI), uma doença genética caracterizada por maior fragilidade óssea, baixa massa óssea e suscetibilidade a fraturas ósseas. Nota editorial: seguimos a ORDO e colocamos van der Hoeve como sinónimo exato

A osteogénese imperfeita (OI) é um grupo de doenças hereditárias do tecido conjuntivo causadas principalmente por variantes patogénicas no COL1A1 (cromossoma 17q21.33) ou no COL1A2 (cromossoma 7q21.3), que codificam, respetivamente, as cadeias α1 e α2 do colagénio tipo I. O colagénio tipo I é a proteína estrutural mais abundante no osso, na pele, nos tendões e nas escleróticas. A OI é classificada em tipos I a V (classificação de Sillence) com base na gravidade clínica, havendo ainda subtipos moleculares adicionais (tipos VI a XX) definidos por variantes em genes não colagénicos envolvidos no processamento do colagénio, na mineralização óssea e na função dos osteoblastos. A prevalência global é de aproximadamente 1 em 10.000 a 20.000.

A OI tipo I (ligeira, por défice quantitativo de colagénio devido a alelos nulos do COL1A1) causa fragilidade óssea com escleróticas azuis, estatura quase normal e fraturas que diminuem após a puberdade. O tipo II (letal perinatal) causa múltiplas fraturas intrauterinas, deformidade esquelética grave e morte no período perinatal. O tipo III (deformante progressiva) causa fragilidade óssea grave, deformidade esquelética progressiva, baixa estatura muito acentuada e dependência de cadeira de rodas. O tipo IV (moderada) situa-se entre os tipos I e III. A variante específica do COL1A1/COL1A2, nomeadamente se causa um défice quantitativo (haploinsuficiência, normalmente mais ligeiro) ou um defeito estrutural (substituição de glicina na tripla hélice do colagénio, normalmente mais grave), é o principal determinante da gravidade da doença.

O tratamento inclui bisfosfonatos intravenosos cíclicos (pamidronato, zoledronato — tratamento padrão para a OI moderada a grave, aumentando a densidade óssea e reduzindo a taxa de fraturas), tratamento ortopédico, incluindo a colocação de hastes intramedulares nos ossos longos, fisioterapia e avaliação auditiva (a perda auditiva progressiva ocorre em cerca de 50% dos adultos com OI). Novas terapêuticas em desenvolvimento incluem anticorpos anti-esclerostina (romosozumab), terapia anti-RANKL (denosumab, com benefício demonstrado em estudos com OI pediátrica) e abordagens de terapia génica dirigidas a alelos COL1A1/COL1A2 de efeito dominante negativo.

A OI recessiva (tipos VI a XX) é causada por variantes em genes não colagénicos, incluindo SERPINF1, CRTAP, P3H1, PPIB, BMP1, IFITM5 e outros; estas não são detetadas por testes limitados ao COL1A1/COL1A2.

As 2 doenças que analisamos

Osteogénese Imperfeita

Um grupo de doenças hereditárias do tecido conjuntivo que causam ossos frágeis que partem facilmente, frequentemente com escleróticas azuladas, perda auditiva e problemas dentários.

O que muda com um diagnóstico

Bifosfonatos intravenosos em ciclos (pamidronato, zoledronato); colocação de hastes ortopédicas em ossos longos; fisioterapia; denosumab (em uso clínico para OI pediátrica); romosozumab (em desenvolvimento); monitorização da audição; cuidados dentários para dentinogénese imperfeita

Genes analisados

Também conhecida como

brittle bone disease; glass bone disease; Lobstein disease; OI; Osteopsathyrosis; Porak and Durante disease; Vrolik disease

Inclui 44 subtipos relacionados ↓
  • autosomal recessive cutis laxa type 2B
  • brittle bone disorder
  • brittle bone syndrome lethal type
  • Bruck syndrome 2
  • calvarial doughnut lesions-bone fragility syndrome
  • COL1A2-related osteogenesis imperfecta
  • Cole-Carpenter syndrome 1
  • Cole-Carpenter syndrome 2
  • geroderma osteodysplasticum
  • gnathodiaphyseal dysplasia
  • high bone mass osteogenesis imperfecta
  • osteogenesis imperfecta and a reduction of bone mineral density.
  • osteogenesis imperfecta type 1
  • osteogenesis imperfecta type 10
  • osteogenesis imperfecta type 11
  • osteogenesis imperfecta type 12
  • osteogenesis imperfecta type 13
  • osteogenesis imperfecta type 14
  • osteogenesis imperfecta type 15
  • osteogenesis imperfecta type 16
  • osteogenesis imperfecta type 17
  • osteogenesis imperfecta type 2
  • osteogenesis imperfecta type 3
  • osteogenesis imperfecta type 4
  • osteogenesis imperfecta type 5
  • osteogenesis imperfecta type 6
  • osteogenesis imperfecta type 7
  • osteogenesis imperfecta type 8
  • osteogenesis imperfecta type 9
  • osteogenesis imperfecta with opalescent teeth, blue sclerae and wormian bones but without fractures
  • osteogenesis imperfecta-retinopathy-seizures-intellectual disability syndrome
  • osteogenesis imperfecta, type 18
  • osteogenesis imperfecta, type 19
  • osteogenesis imperfecta, type 20
  • osteogenesis imperfecta, type 21
  • osteogenesis imperfecta, type 23
  • osteogenesis imperfecta, type XXII
  • osteoporosis-pseudoglioma syndrome
  • short stature-optic atrophy-Pelger-Huët anomaly syndrome
  • Singleton-Merten syndrome 1
  • Singleton-Merten syndrome 2
  • spondylo-ocular syndrome
  • Wiedemann-Rautenstrauch syndrome
  • wrinkly skin syndrome
MONDO:0019019Orphanet 666MedGen 45246

Síndrome de Bruck tipo 1

Autossómica recessiva

Uma forma de osteogénese imperfeita causada por variantes no gene FKBP10, que combina fragilidade óssea e fraturas com contraturas articulares presentes desde o nascimento.

Genes analisados

Também conhecida como

arthrogryposis-like disorder; BRKS1; Bruck syndrome caused by mutation in FKBP10; Bruck syndrome type 1; FKBP10 Bruck syndrome

MONDO:0009806OMIM 259450MedGen 342431

Porquê a sequenciação do genoma completo

COL1A1 e COL1A2 são responsáveis por cerca de 85 a 90% dos casos de OI, mas mais de 20 outros genes causam formas recessivas e atípicas. Testes a um único gene não detetam a OI recessiva. O sequenciamento do genoma completo avalia o panorama molecular completo.

O tipo específico de variante do colagénio (haploinsuficiência vs. substituição de glicina) determina o prognóstico de gravidade

Os alelos nulos do COL1A1 (variantes de mudança de grelha, sem sentido ou de locais de splicing que produzem codões de paragem prematuros) causam défice quantitativo de colagénio, tipicamente OI tipo I ligeira, com escleróticas azuis e risco de fraturas reduzido após a puberdade. Em contraste, as substituições de glicina na repetição Gly-X-Y da tripla hélice do colagénio (em particular na região C-terminal da cadeia α1) causam defeitos estruturais do colagénio que produzem OI moderada a grave (tipos II a IV). Esta correlação genótipo-gravidade permite o aconselhamento prognóstico no momento do diagnóstico molecular, informação que não está disponível apenas com a avaliação clínica num recém-nascido ou num feto com fratura pré-natal.

As fraturas pré-natais observadas por ecografia podem corresponder a OI tipo II (letal) ou tipo III (sobrevivível): o diagnóstico molecular permite distingui-las

A ecografia pré-natal pode detetar múltiplas fraturas, membros encurtados ou hipoplasia torácica no segundo trimestre. A questão clínica crítica é saber se se trata de OI tipo II (letal perinatal, tipicamente causada por substituições de glicina de novo, de efeito dominante, no COL1A1/COL1A2) ou de OI tipo III (grave mas sobrevivível, também causada por defeitos estruturais do colagénio). Esta distinção tem implicações profundas para o aconselhamento sobre o acompanhamento. O diagnóstico molecular a partir de amniocentese ou de biópsia das vilosidades coriónicas (CVS) pode identificar a variante específica e, com base em dados genótipo-fenótipo publicados, fornecer uma previsão de gravidade baseada em evidência que a ecografia isolada não consegue dar.

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