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Krankheitsbericht · Bewegungsapparat

Osteogenesis imperfecta

Die Ganzgenomsequenzierung untersucht COL1A1, COL1A2 und alle über 20 weiteren mit OI assoziierten Gene. Sie liefert die molekulare Diagnose, aus der sich die Einteilung des OI-Typs, die Prognose des Schweregrads und das Vererbungsmuster ergeben, was für die genetische Beratung wichtig ist.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Die Osteogenesis imperfecta Typ I ist eine milde Form der Osteogenesis imperfecta (OI) – einer genetischen Erkrankung, die durch erhöhte Knochenbrüchigkeit, geringe Knochenmasse und eine Neigung zu Knochenbrüchen gekennzeichnet ist. Hinweis der Redaktion: Wir folgen ORDO und führen das Van-der-Hoeve-Syndrom als exaktes Synonym auf.

Osteogenesis imperfecta (OI) ist eine Gruppe erblicher Bindegewebserkrankungen, die vor allem durch pathogene Varianten in COL1A1 (Chromosom 17q21.33) oder COL1A2 (Chromosom 7q21.3) verursacht werden. Diese Gene kodieren die α1- bzw. α2-Ketten des Kollagens Typ I. Kollagen Typ I ist das häufigste Strukturprotein in Knochen, Haut, Sehnen und Skleren. Die OI wird anhand des klinischen Schweregrads in die Typen I bis V (Sillence-Klassifikation) eingeteilt. Zusätzlich gibt es molekulare Untertypen (Typen VI bis XX), die durch Varianten in nicht kollagenen Genen definiert sind, die an der Kollagenverarbeitung, der Knochenmineralisierung oder der Osteoblastenfunktion beteiligt sind. Die Gesamtprävalenz liegt bei etwa 1 zu 10.000 bis 20.000.

OI Typ I (mild, quantitativer Kollagenmangel durch Null-Allele von COL1A1) verursacht eine erhöhte Knochenbrüchigkeit mit blauen Skleren, nahezu normaler Körpergröße und Frakturen, die nach der Pubertät seltener werden. Typ II (perinatal letal) führt zu multiplen Frakturen während der Schwangerschaft, schweren Skelettdeformitäten und Tod in der Perinatalperiode. Typ III (progressiv deformierend) geht mit ausgeprägter Knochenbrüchigkeit, fortschreitenden Skelettdeformitäten, stark verminderter Körpergröße und Rollstuhlabhängigkeit einher. Typ IV (moderat) liegt zwischen den Typen I und III. Der entscheidende Faktor für den Schweregrad ist die jeweilige Variante in COL1A1 bzw. COL1A2, insbesondere ob sie einen quantitativen Mangel (Haploinsuffizienz, in der Regel milder) oder einen strukturellen Defekt (Glycin-Substitution in der Dreifachhelix des Kollagens, in der Regel schwerer) verursacht.

Die Behandlung umfasst zyklische intravenöse Bisphosphonate (Pamidronat, Zoledronat – Standardtherapie bei mittelschwerer bis schwerer OI, die die Knochendichte erhöhen und die Frakturrate senken), orthopädische Behandlung einschließlich intramedullärer Markstifte für lange Röhrenknochen, Physiotherapie sowie eine Hörprüfung (eine fortschreitende Schwerhörigkeit tritt bei etwa 50 % der Erwachsenen mit OI auf). Neuere Therapien in der Entwicklung umfassen Anti-Sklerostin-Antikörper (Romosozumab), Anti-RANKL-Therapie (Denosumab, das in Studien bei OI im Kindesalter Nutzen zeigte) sowie Gentherapieansätze, die auf dominant-negative Allele von COL1A1/COL1A2 abzielen.

Rezessive OI (Typen VI bis XX) wird durch Varianten in nicht kollagenen Genen verursacht, darunter SERPINF1, CRTAP, P3H1, PPIB, BMP1, IFITM5 und weitere. Diese werden bei einer alleinigen Untersuchung von COL1A1/COL1A2 übersehen.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Osteogenesis imperfecta

Eine Gruppe erblicher Bindegewebserkrankungen, die zu Knochenbrüchigkeit und leichten Frakturen führt, häufig begleitet von blauen Skleren, Hörverlust und Zahnproblemen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Zyklische intravenöse Bisphosphonate (Pamidronat, Zoledronat); orthopädische Marknagelung langer Röhrenknochen; Physiotherapie; Denosumab (im klinischen Einsatz bei pädiatrischer OI); Romosozumab (in Entwicklung); regelmäßige Hörprüfungen; zahnärztliche Behandlung bei Dentinogenesis imperfecta

Analysierte Gene

Auch bekannt als

brittle bone disease; glass bone disease; Lobstein disease; OI; Osteopsathyrosis; Porak and Durante disease; Vrolik disease

Enthält 44 verwandte Untertypen ↓
  • autosomal recessive cutis laxa type 2B
  • brittle bone disorder
  • brittle bone syndrome lethal type
  • Bruck syndrome 2
  • calvarial doughnut lesions-bone fragility syndrome
  • COL1A2-related osteogenesis imperfecta
  • Cole-Carpenter syndrome 1
  • Cole-Carpenter syndrome 2
  • geroderma osteodysplasticum
  • gnathodiaphyseal dysplasia
  • high bone mass osteogenesis imperfecta
  • osteogenesis imperfecta and a reduction of bone mineral density.
  • osteogenesis imperfecta type 1
  • osteogenesis imperfecta type 10
  • osteogenesis imperfecta type 11
  • osteogenesis imperfecta type 12
  • osteogenesis imperfecta type 13
  • osteogenesis imperfecta type 14
  • osteogenesis imperfecta type 15
  • osteogenesis imperfecta type 16
  • osteogenesis imperfecta type 17
  • osteogenesis imperfecta type 2
  • osteogenesis imperfecta type 3
  • osteogenesis imperfecta type 4
  • osteogenesis imperfecta type 5
  • osteogenesis imperfecta type 6
  • osteogenesis imperfecta type 7
  • osteogenesis imperfecta type 8
  • osteogenesis imperfecta type 9
  • osteogenesis imperfecta with opalescent teeth, blue sclerae and wormian bones but without fractures
  • osteogenesis imperfecta-retinopathy-seizures-intellectual disability syndrome
  • osteogenesis imperfecta, type 18
  • osteogenesis imperfecta, type 19
  • osteogenesis imperfecta, type 20
  • osteogenesis imperfecta, type 21
  • osteogenesis imperfecta, type 23
  • osteogenesis imperfecta, type XXII
  • osteoporosis-pseudoglioma syndrome
  • short stature-optic atrophy-Pelger-Huët anomaly syndrome
  • Singleton-Merten syndrome 1
  • Singleton-Merten syndrome 2
  • spondylo-ocular syndrome
  • Wiedemann-Rautenstrauch syndrome
  • wrinkly skin syndrome
MONDO:0019019Orphanet 666MedGen 45246

Bruck-Syndrom 1

Autosomal-rezessiv

Eine Form der Osteogenesis imperfecta, die durch Varianten im FKBP10-Gen verursacht wird und mit einer Knochenbrüchigkeit mit Frakturen sowie angeborenen Gelenkkontrakturen einhergeht.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

arthrogryposis-like disorder; BRKS1; Bruck syndrome caused by mutation in FKBP10; Bruck syndrome type 1; FKBP10 Bruck syndrome

MONDO:0009806OMIM 259450MedGen 342431

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

COL1A1 und COL1A2 sind für etwa 85–90 % der OI-Fälle verantwortlich, doch über 20 weitere Gene können rezessive und atypische Formen verursachen. Einzelgentests übersehen rezessive Formen der OI. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst das gesamte molekulargenetische Spektrum.

Der spezifische Typ der Kollagenvariante (Haploinsuffizienz oder Glycin-Substitution) bestimmt die Prognose des Schweregrads.

COL1A1-Null-Allele (Frameshift-, Nonsense- und Spleißstellen-Varianten, die vorzeitige Stoppcodons erzeugen) verursachen einen quantitativen Kollagenmangel, typischerweise eine milde OI Typ I mit blauen Skleren und einem verringerten Frakturrisiko nach der Pubertät. Im Gegensatz dazu führen Glycin-Substitutionen im Gly-X-Y-Repeat der Kollagen-Dreifachhelix (insbesondere im C-terminalen Bereich der α1-Kette) zu strukturellen Kollagendefekten, die eine moderate bis schwere OI (Typen II bis IV) verursachen. Diese Genotyp-Schweregrad-Korrelation ermöglicht eine prognostische Beratung zum Zeitpunkt der molekularen Diagnose. Diese Information liegt bei einem Neugeborenen oder Fetus mit pränatal festgestellter Fraktur allein aus der klinischen Untersuchung nicht vor.

Pränatale Frakturen im Ultraschall können eine OI Typ II (letal) oder Typ III (überlebbar) sein: Die molekulare Diagnose unterscheidet beide.

Der pränatale Ultraschall kann im zweiten Trimester multiple Frakturen, verkürzte Extremitäten oder eine Thoraxhypoplasie erkennen. Die entscheidende klinische Frage ist, ob es sich um eine OI Typ II (perinatal letal, meist durch de-novo-dominante Glycin-Substitutionen in COL1A1/COL1A2 verursacht) oder um eine OI Typ III (schwer, aber überlebbar, ebenfalls durch strukturelle Kollagendefekte verursacht) handelt. Diese Unterscheidung hat erhebliche Auswirkungen auf die Beratung zum weiteren Vorgehen. Eine molekulare Diagnose aus Fruchtwasseruntersuchung oder Chorionzottenbiopsie kann die spezifische Variante identifizieren und auf Grundlage veröffentlichter Genotyp-Phänotyp-Daten eine evidenzbasierte Vorhersage des Schweregrads liefern, die der Ultraschall allein nicht leisten kann.

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