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Relatório de condições · Musculosquelético

Artrite Reumatoide

A sequenciação do genoma completo identifica variantes do HLA e das vias imunitárias que influenciam o risco de artrite reumatoide e a resposta ao tratamento, oferecendo uma visão mais completa para o/a senhor/a e para o seu médico.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença autoimune crónica e sistémica caracterizada por inflamação das membranas sinoviais e das superfícies articulares. Manifesta-se sobretudo como uma poliartrite simétrica e erosiva, que poupa o esqueleto axial e que está tipicamente associada à presença de fator reumatoide no soro.

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune crónica e sistémica caracterizada por inflamação poliarticular simétrica, que conduz a destruição articular progressiva e perda de função. A prevalência é de aproximadamente 0,5–1% da população mundial, afetando as mulheres cerca de 2,5 vezes mais do que os homens, com início típico entre os 40 e os 60 anos (embora possa afetar qualquer idade). A hereditariedade é estimada em aproximadamente 60%, o que indica uma forte contribuição genética para o desenvolvimento da doença. Mais de 100 loci de GWAS foram identificados como contribuintes para a suscetibilidade à AR; os fatores de risco genéticos mais fortes encontram-se na região do HLA, em particular alelos específicos do HLA-DRB1 que partilham uma sequência comum de aminoácidos no sulco de ligação ao peptídeo, denominada 'epítopo partilhado' (SE).

O HLA-DRB1 e o PTPN22 juntos representam aproximadamente 40% do risco genético total na AR. O HLA-DRB1 codifica uma molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II; alelos específicos do HLA-DRB1 (DRB1*04:01, DRB1*04:04, DRB1*01:01) partilham sequências de aminoácidos (posições 71, 74) que definem o 'epítopo partilhado'. Este epítopo partilhado liga-se preferencialmente a peptídeos citrulinados e apresenta-os às células T CD4+, impulsionando a ativação de células T autorreativas e produzindo as respostas de anticorpos anti-proteína citrulinada (anti-CCP) característicos da AR. O PTPN22 codifica a proteína tirosina fosfatase N22, envolvida na sinalização do recetor das células T; variantes de perda de função (Arg620Trp) aumentam paradoxalmente a ativação de células T autorreativas.

A AR não é uma doença mendeliana simples, mas sim uma condição multigénica complexa, em que múltiplos fatores de risco genéticos se combinam com desencadeadores ambientais (tabagismo, infeções, fatores alimentares) e acontecimentos imunológicos para produzir a doença. A tipagem do epítopo partilhado do HLA-DRB1 tem valor prognóstico: os doentes portadores de alelos de epítopo partilhado apresentam taxas mais elevadas de positividade para anti-CCP, alterações radiográficas mais graves, piores resultados clínicos e taxas de resposta mais elevadas a certos DMARDs. A compreensão da base genética da AR conduziu a terapêuticas dirigidas: a inibição da via da IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) foi desenvolvida com base na identificação por GWAS do IL23R como locus de suscetibilidade para a AR, oferecendo agora novas opções terapêuticas para doentes que não respondem às terapêuticas convencionais.

A condição que analisamos

Uma doença autoimune crónica e sistémica caracterizada por inflamação das membranas sinoviais e das superfícies articulares. Manifesta-se sobretudo como uma poliartrite simétrica e erosiva, que poupa o esqueleto axial e que está tipicamente associada à presença de fator reumatoide no soro.

O que muda com um diagnóstico

DMARDs, imunomoduladores biológicos, AINEs, fisioterapia, aconselhamento genético

Também conhecida como

RA

Inclui 10 subtipos relacionados ↓
  • ankylosing spondylitis
  • chronic childhood arthritis
  • Felty syndrome
  • juvenile ankylosing spondylitis
  • juvenile spondyloarthropathy
  • polyarticular juvenile rheumatoid arthritis
  • psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis
  • psoriatic arthritis
  • rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease
  • rheumatoid vasculitis
MONDO:0008383OMIM 180300Orphanet 284130MedGen 2078

Porquê a sequenciação do genoma completo

O teste genético não é um procedimento padrão para o diagnóstico da AR. O WGS permite um perfil de risco abrangente à medida que a implementação clínica surge.

A AR envolve mais de 100 loci genéticos, cada um com um efeito individual pequeno

A contribuição genética para a artrite reumatoide (AR) envolve mais de 100 loci, cada um com efeitos individuais reduzidos; os painéis atuais de um único gene ou de um número limitado de genes não conseguem captar todos os fatores contribuintes. A tipagem de HLA-DRB1 é por vezes realizada para avaliação do prognóstico, mas não é rotineira. O teste genético não substitui o diagnóstico clínico nem a avaliação serológica (fator reumatoide, anticorpos anti-CCP). No entanto, a sequenciação do genoma completo fornece os dados abrangentes de variantes GWAS necessários para o cálculo futuro de pontuações de risco poligénico, permitindo uma avaliação individualizada do risco genético que poderá, eventualmente, orientar a intensidade da terapêutica e informar o rastreio familiar.

A compreensão genética transformou o desenvolvimento de fármacos para a AR

A descoberta marcante de que as variantes de IL23R protegem contra a artrite reumatoide conduziu diretamente ao desenvolvimento terapêutico: os inibidores da via da IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) estão agora aprovados para a artrite reumatoide, produzindo respostas notáveis em subgrupos de doentes. Do mesmo modo, a identificação de STAT4 como locus de suscetibilidade orientou o desenvolvimento de terapêuticas dirigidas ao STAT4. A compreensão da base genética da artrite reumatoide impulsionou sobretudo o desenvolvimento de medicamentos e poderá, eventualmente, permitir abordagens de medicina personalizada: selecionar terapêuticas biológicas específicas com base no perfil genético individual, a fim de otimizar as taxas de resposta e minimizar os efeitos secundários.

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