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Informe de afecciones · Musculoesquelético

Osteogénesis imperfecta

La secuenciación del genoma completo analiza COL1A1, COL1A2 y más de 20 genes adicionales relacionados con la osteogénesis imperfecta, y proporciona el diagnóstico molecular que determina la clasificación del tipo de osteogénesis imperfecta, el pronóstico de gravedad y el patrón de herencia para el asesoramiento genético.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

La osteogénesis imperfecta de tipo I es una forma leve de osteogénesis imperfecta (OI), un trastorno genético caracterizado por una mayor fragilidad ósea, baja masa ósea y susceptibilidad a las fracturas óseas. Nota editorial: seguimos ORDO y consideramos el síndrome de Van der Hoeve como un sinónimo exacto.

La osteogénesis imperfecta (OI) es un grupo de trastornos hereditarios del tejido conjuntivo causados principalmente por variantes patogénicas en COL1A1 (cromosoma 17q21.33) o COL1A2 (cromosoma 7q21.3), que codifican las cadenas α1 y α2 del colágeno de tipo I, respectivamente. El colágeno de tipo I es la proteína estructural más abundante en el hueso, la piel, los tendones y las escleróticas. La OI se clasifica en los tipos I-V (clasificación de Sillence) según la gravedad clínica, con subtipos moleculares adicionales (tipos VI-XX) definidos por variantes en genes no colágenos implicados en el procesamiento del colágeno, la mineralización ósea y la función de los osteoblastos. La prevalencia global es de aproximadamente 1 de cada 10.000-20.000.

La OI tipo I (leve, con déficit cuantitativo de colágeno por alelos nulos de COL1A1) provoca fragilidad ósea con escleróticas azuladas, talla casi normal y fracturas que disminuyen después de la pubertad. El tipo II (letal perinatal) provoca múltiples fracturas intrauterinas, deformidad esquelética grave y muerte en el periodo perinatal. El tipo III (deformante progresivo) provoca fragilidad ósea grave, deformidad esquelética progresiva, talla muy baja y dependencia de silla de ruedas. El tipo IV (moderado) se sitúa entre los tipos I y III. La variante concreta de COL1A1/COL1A2, en particular si causa un déficit cuantitativo (haploinsuficiencia, normalmente más leve) o un defecto estructural (sustitución de glicina en la triple hélice del colágeno, normalmente más grave), es el principal determinante de la gravedad de la enfermedad.

El tratamiento incluye bisfosfonatos intravenosos cíclicos (pamidronato, zoledronato; tratamiento estándar para la OI moderada-grave, que aumentan la densidad ósea y reducen la tasa de fracturas), tratamiento ortopédico que incluye la colocación de varillas intramedulares en los huesos largos, fisioterapia y evaluación auditiva (la pérdida auditiva progresiva aparece en aproximadamente el 50 % de los adultos con OI). Entre las nuevas terapias en desarrollo se encuentran los anticuerpos anti-esclerostina (romosozumab), la terapia anti-RANKL (denosumab, que ha mostrado beneficio en estudios de OI pediátrica) y enfoques de terapia génica dirigidos a alelos COL1A1/COL1A2 con efecto dominante negativo.

La OI recesiva (tipos VI-XX) está causada por variantes en genes no colágenos, entre ellos SERPINF1, CRTAP, P3H1, PPIB, BMP1, IFITM5 y otros; estas variantes no se detectan con las pruebas limitadas a COL1A1/COL1A2.

Las 2 enfermedades que analizamos

Osteogénesis imperfecta

Grupo de trastornos hereditarios del tejido conectivo que provocan fragilidad ósea y fracturas frecuentes, a menudo acompañadas de escleras azules, pérdida auditiva y anomalías dentales.

Qué cambia un diagnóstico

Bisfosfonatos intravenosos cíclicos (pamidronate, zoledronate); enclavado ortopédico de huesos largos; fisioterapia; denosumab (en uso clínico para la OI pediátrica); romosozumab (en fase de desarrollo); monitorización auditiva; manejo odontológico de la dentinogénesis imperfecta

Genes analizados

También conocida como

brittle bone disease; glass bone disease; Lobstein disease; OI; Osteopsathyrosis; Porak and Durante disease; Vrolik disease

Incluye 44 subtipos relacionados ↓
  • autosomal recessive cutis laxa type 2B
  • brittle bone disorder
  • brittle bone syndrome lethal type
  • Bruck syndrome 2
  • calvarial doughnut lesions-bone fragility syndrome
  • COL1A2-related osteogenesis imperfecta
  • Cole-Carpenter syndrome 1
  • Cole-Carpenter syndrome 2
  • geroderma osteodysplasticum
  • gnathodiaphyseal dysplasia
  • high bone mass osteogenesis imperfecta
  • osteogenesis imperfecta and a reduction of bone mineral density.
  • osteogenesis imperfecta type 1
  • osteogenesis imperfecta type 10
  • osteogenesis imperfecta type 11
  • osteogenesis imperfecta type 12
  • osteogenesis imperfecta type 13
  • osteogenesis imperfecta type 14
  • osteogenesis imperfecta type 15
  • osteogenesis imperfecta type 16
  • osteogenesis imperfecta type 17
  • osteogenesis imperfecta type 2
  • osteogenesis imperfecta type 3
  • osteogenesis imperfecta type 4
  • osteogenesis imperfecta type 5
  • osteogenesis imperfecta type 6
  • osteogenesis imperfecta type 7
  • osteogenesis imperfecta type 8
  • osteogenesis imperfecta type 9
  • osteogenesis imperfecta with opalescent teeth, blue sclerae and wormian bones but without fractures
  • osteogenesis imperfecta-retinopathy-seizures-intellectual disability syndrome
  • osteogenesis imperfecta, type 18
  • osteogenesis imperfecta, type 19
  • osteogenesis imperfecta, type 20
  • osteogenesis imperfecta, type 21
  • osteogenesis imperfecta, type 23
  • osteogenesis imperfecta, type XXII
  • osteoporosis-pseudoglioma syndrome
  • short stature-optic atrophy-Pelger-Huët anomaly syndrome
  • Singleton-Merten syndrome 1
  • Singleton-Merten syndrome 2
  • spondylo-ocular syndrome
  • Wiedemann-Rautenstrauch syndrome
  • wrinkly skin syndrome
MONDO:0019019Orphanet 666MedGen 45246

Síndrome de Bruck 1

Autosómica recesiva

Una forma de osteogénesis imperfecta causada por variantes en FKBP10, que combina fragilidad ósea y fracturas con contracturas articulares presentes desde el nacimiento.

Genes analizados

También conocida como

arthrogryposis-like disorder; BRKS1; Bruck syndrome caused by mutation in FKBP10; Bruck syndrome type 1; FKBP10 Bruck syndrome

MONDO:0009806OMIM 259450MedGen 342431

Por qué secuenciar el genoma completo

COL1A1 y COL1A2 explican entre el 85 y el 90 % de los casos de OI, pero existen más de 20 genes adicionales responsables de formas recesivas y atípicas. El análisis de un único gen no detecta la OI recesiva. La secuenciación del genoma completo evalúa de forma integral todo el espectro molecular.

El tipo concreto de variante del colágeno (haploinsuficiencia frente a sustitución de glicina) determina el pronóstico de gravedad

Los alelos nulos de COL1A1 (variantes por desplazamiento de marco, sin sentido o de sitio de empalme que producen codones de parada prematuros) causan un déficit cuantitativo de colágeno, normalmente una OI tipo I leve con escleróticas azuladas y menor riesgo de fracturas después de la pubertad. En cambio, las sustituciones de glicina en la repetición Gly-X-Y de la triple hélice del colágeno (en particular en la región C-terminal de la cadena α1) causan defectos estructurales del colágeno que producen una OI de gravedad moderada a grave (tipos II-IV). Esta correlación genotipo-gravedad permite el asesoramiento pronóstico en el momento del diagnóstico molecular, información que no se puede obtener solo con la valoración clínica en un recién nacido o un feto con fracturas prenatales.

Las fracturas prenatales detectadas por ecografía pueden corresponder a una OI tipo II (letal) o tipo III (compatible con la supervivencia): el diagnóstico molecular permite distinguirlas

La ecografía prenatal puede detectar múltiples fracturas, acortamiento de los miembros o hipoplasia torácica en el segundo trimestre. La cuestión clínica fundamental es si esto corresponde a una OI tipo II (letal perinatal, causada normalmente por sustituciones de glicina de novo con efecto dominante en COL1A1/COL1A2) o a una OI tipo III (grave pero compatible con la supervivencia, también causada por defectos estructurales del colágeno). La distinción tiene implicaciones muy importantes para el asesoramiento sobre el manejo. El diagnóstico molecular a partir de amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas puede identificar la variante concreta y, según los datos publicados de genotipo-fenotipo, ofrecer una predicción de gravedad basada en la evidencia que la ecografía por sí sola no puede proporcionar.

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