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Relatório de condições · Musculosquelético

Síndrome de Marfan

O sequenciamento do genoma completo identifica a variante específica do FBN1, permitindo protocolos de vigilância da aorta e um acompanhamento médico adaptado ao seu perfil genético.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

Incluído em todos os kits

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Sobre este condition

Um grupo de doenças hereditárias do tecido conjuntivo que, em termos fenotípicos, se assemelham à síndrome de Marfan, apresentando características típicas nos sistemas esquelético, cardiovascular e ocular, mas causadas por mutações genéticas distintas.

A síndrome de Marfan é uma doença hereditária do tecido conjuntivo, de transmissão autossómica dominante, causada por mutações no gene FBN1, que codifica a fibrilina-1, um componente estrutural essencial das microfibrilas extracelulares que mantêm a integridade mecânica e regulam a sinalização do TGF-β. As variantes patogénicas do FBN1 perturbam a formação das microfibrilas, originando alterações esqueléticas (estatura elevada, aracnodactilia, deformação do tórax em peito escavado ou em peito de pombo, escoliose), complicações oculares (ectopia do cristalino, miopia, descolamento da retina) e as manifestações cardiovasculares potencialmente fatais que definem a história natural da síndrome.

A síndrome de Marfan afeta aproximadamente 1 em cada 5.000 a 1 em cada 10.000 pessoas, sem viés ancestral. Foram catalogadas mais de 3.800 variantes distintas do FBN1. Cerca de 90 a 95% das pessoas que cumprem os critérios de diagnóstico de Ghent revistos têm uma variante patogénica do FBN1, enquanto 5 a 10% permanecem geneticamente não esclarecidas, possivelmente devido a mutações reguladoras ou a variantes intrónicas profundas que as abordagens de sequenciamento padrão não detetam. Cerca de 25% dos casos de síndrome de Marfan resultam de mutações de novo. A correlação genótipo-fenótipo é relevante: as variantes de haploinsuficiência (que produzem fibrilina-1 reduzida mas funcional) causam tipicamente doença aórtica mais ligeira, enquanto as variantes dominantes-negativas (que comprometem a matriz das microfibrilas) causam uma progressão aórtica mais grave e de início precoce.

A dilatação progressiva da raiz da aorta é o principal fator de morbilidade e mortalidade na síndrome de Marfan. Antes da gestão médica moderna, a dissecção aórtica súbita era a principal causa de morte entre a terceira e a quarta décadas de vida. Uma variante patogénica confirmada do FBN1 exige vigilância cardiovascular ao longo da vida, por ecocardiografia, para monitorizar o diâmetro da raiz da aorta; a cirurgia profilática da raiz da aorta está indicada a partir de 5,0 cm (ou 4,5 cm em caso de história familiar de dissecção). Os betabloqueantes e os ARA II retardam a dilatação aórtica, reduzindo a dP/dt e atenuando a sinalização do TGF-β. O diagnóstico genético permite o rastreio em cascata dos familiares de primeiro grau (cerca de 50% são portadores da variante familiar), identificando portadores pré-sintomáticos que beneficiam de vigilância antes de a doença aórtica progredir para um risco de dissecção.

O tipo de variante do FBN1 prevê o curso clínico: as variantes de haploinsuficiência causam tipicamente doença mais ligeira, enquanto as variantes dominantes-negativas originam uma dilatação aórtica agressiva e de início precoce, que exige vigilância intensiva.

As 6 doenças que analisamos

Aracnodactilia Contractural Congénita

Autossómica dominante

A aracnodactilia contractural congénita (ACC, síndrome de Beals) é uma doença do tecido conjuntivo caracterizada por múltiplas contraturas em flexão, aracnodactilia, cifoescoliose grave, pavilhões auriculares anómalos e hipoplasia muscular.

Genes analisados

Também conhecida como

arachnodactyly, contractural Beals type; distal arthrogryposis type 9; Beals syndrome; Beals-Hecht syndrome; CCA; CCA syndrome; contractures, multiple with arachnodactyly; DA9; Ear anomalies-contractures-dysplasia of bone with kyphoscoliosis

MONDO:0007363OMIM 121050Orphanet 115MedGen 67391

Síndrome de Loeys-Dietz

Autossómica dominante

A síndrome de Loeys-Dietz é uma doença genética rara do tecido conjuntivo, caracterizada por um amplo espetro de manifestações craniofaciais, vasculares e esqueléticas, com cinco subtipos genéticos descritos que formam um continuum clínico.

Genes analisados

Também conhecida como

aortic aneurysm syndrome due to TGF-beta receptors anomalies; aortic aneurysm syndrome, Loeys-Dietz type

Inclui 6 subtipos relacionados ↓
  • aneurysm-osteoarthritis syndrome
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
  • Loeys-Dietz syndrome 4
  • Loeys-Dietz syndrome 6
  • Rienhoff syndrome
MONDO:0018954Orphanet 60030MedGen 395827

Síndrome de Shprintzen-Goldberg

Autossómica dominante

A síndrome de Shprintzen-Goldberg (SSG) é uma doença genética muito rara caracterizada por craniossinostose, anomalias craniofaciais e esqueléticas, habitus marfanoide, anomalias cardíacas, alterações neurológicas e deficiência intelectual.

Genes analisados

Também conhecida como

Marfanoid craniosynostosis syndrome; Marfanoid disorder with craniosynostosis type 1; SGS; Shprintzen Goldberg Syndrome; Shprintzen-Goldberg craniosynostosis syndrome; Shprintzen-Goldberg marfanoid syndrome

MONDO:0008426OMIM 182212Orphanet 2462MedGen 231160

Síndrome de Marfan

Autossómica dominante

Uma doença do tecido conjuntivo. O tecido conjuntivo confere força e flexibilidade às estruturas de todo o corpo, como os ossos, os ligamentos, os músculos, as paredes dos vasos sanguíneos e as válvulas cardíacas. A síndrome de Marfan afeta a maioria dos órgãos e tecidos, sobretudo o esqueleto, os pulmões, os olhos, o coração e o grande vaso sanguíneo que distribui o sangue do coração para o resto do corpo (a aorta). É causada por mutações no gene FBN1, que contém as instruções para a produção de uma proteína chamada fibrilina-1. A síndrome de Marfan é herdada de forma autossómica dominante. Pelo menos 25% dos casos devem-se a uma mutação nova (de novo). O tratamento baseia-se nos sinais e sintomas de cada pessoa.

Genes analisados

Também conhecida como

Marfan syndrome type 1; Marfan's syndrome; MFS; MFS1

Inclui 1 subtipo relacionado ↓
  • neonatal Marfan syndrome
MONDO:0007947OMIM 154700Orphanet 284963Orphanet 558MedGen 44287

Síndrome de Meester-Loeys

Recessiva ligada ao X

Aneurisma e dissecção da aorta relacionados com BGN, com características articulares e esqueléticas, sobretudo em indivíduos do sexo masculino.

Genes analisados

Também conhecida como

MRLS; X-linked severe syndromic TAAD; X-linked severe syndromic thoracic aortic aneurysm and dissection

MONDO:0010515OMIM 300989Orphanet 622925MedGen 934778

Síndrome marfanoide-progeroide-lipodistrofia

Autossómica dominante

Variantes específicas do FBN1 que causam uma estrutura alta e esguia, com ausência quase total de gordura corporal e uma aparência envelhecida.

Genes analisados

Também conhecida como

Marfan lipodystrophy syndrome; MFLS

MONDO:0014831OMIM 616914Orphanet 300382MedGen 934763

Porquê a sequenciação do genoma completo

Os painéis padrão do FBN1 não detetam 5 a 10% das variantes patogénicas. Estas escapam à deteção porque se escondem em regiões reguladoras ou em sequências intrónicas profundas.

A variante do FBN1 que causa o seu risco aórtico pode não ser detetada

Embora o FBN1 seja o único gene associado à síndrome de Marfan, os painéis direcionados variam em termos de abrangência. O sequenciamento padrão centrado no exoma abrange a maior parte da sequência codificante, mas frequentemente não deteta variantes em regiões reguladoras, alterações intrónicas profundas e rearranjos complexos. Cerca de 5 a 10% das pessoas clinicamente afetadas que cumprem os critérios de Ghent revistos apresentam um teste molecular negativo, não porque a variante não esteja presente, mas porque os painéis padrão não foram concebidos para a encontrar. O sequenciamento do genoma completo garante cobertura total do FBN1, incluindo as regiões intrónicas e reguladoras, captando todo o espetro de variantes patogénicas.

Conhecer a sua variante do FBN1 orienta a sua estratégia de vigilância ao longo da vida

Uma variante patogénica confirmada do FBN1 faz mais do que confirmar o diagnóstico; prevê a evolução da sua doença aórtica. As variantes de haploinsuficiência mostram tipicamente uma progressão aórtica mais lenta e um menor risco de dissecção; as variantes dominantes-negativas mostram uma dilatação agressiva e de início precoce. Esta correlação genótipo-fenótipo orienta a intensidade da vigilância, a posologia dos betabloqueantes e o momento da cirurgia profilática. Cerca de 50% dos familiares de primeiro grau da sua família são portadores da variante. O rastreio genético em cascata identifica familiares pré-sintomáticos que podem iniciar a vigilância antes de surgirem complicações aórticas.

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