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Relatório de condições · Musculosquelético

Distrofia Muscular de Duchenne e de Becker

O sequenciamento do genoma completo lê o gene DMD na sua totalidade (o maior gene do genoma humano, com 2,4 milhões de pares de bases), permitindo identificar todos os pontos de quebra das deleções, as duplicações e as variantes intrónicas profundas que determinam tanto o diagnóstico como a elegibilidade para tratamento.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença neuromuscular caracterizada por fraqueza e atrofia muscular rapidamente progressivas, devido à degeneração do músculo esquelético, liso e cardíaco.

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença neuromuscular recessiva ligada ao cromossoma X, causada por variantes patogénicas no gene DMD, localizado no cromossoma Xp21.2. Este gene codifica a distrofina, uma proteína estrutural essencial para a integridade da membrana das fibras musculares. A deficiência de distrofina provoca degeneração progressiva das fibras musculares, inflamação crónica e substituição do tecido muscular por tecido fibrótico e adiposo. A DMD é a distrofia muscular grave mais comum na infância, afetando cerca de 1 em cada 3.500 a 5.000 nascimentos do sexo masculino em todo o mundo. O início ocorre tipicamente entre os 2 e os 5 anos de idade, com fraqueza muscular proximal, manifestada por dificuldade em correr, subir escadas e levantar-se do chão (sinal de Gowers). Sem tratamento, a perda da capacidade de deambulação ocorre por volta dos 12 a 13 anos, e a morte por insuficiência respiratória ou cardíaca dá-se, em regra, entre o final da adolescência e meados dos vinte anos.

Cerca de 60 a 70% das variantes que causam DMD são grandes deleções que abrangem um ou mais exões, concentradas em duas regiões de maior incidência (exões 2 a 20 e exões 44 a 55). As grandes duplicações representam 5 a 15% das variantes, e as restantes 20 a 30% são mutações pontuais (sem sentido, de mudança de grelha de leitura e de local de splicing). A regra da grelha de leitura distingue a DMD da forma alélica mais ligeira, a distrofia muscular de Becker (BMD): as variantes fora da grelha, que eliminam a produção funcional de distrofina, causam DMD, ao passo que as variantes na grelha, que produzem distrofina truncada mas parcialmente funcional, causam BMD. Esta correlação genótipo-fenótipo orienta o prognóstico e, cada vez mais, a escolha do tratamento.

O panorama terapêutico da DMD foi transformado por terapias de precisão específicas para cada genótipo. Os oligonucleótidos antisentido de salto de exões restauram a grelha de leitura para produzir distrofina truncada mas funcional, aproximando o fenótipo de DMD do de BMD. O eteplirsen tem como alvo o exão 51 (~13% dos doentes com DMD), o golodirsen e o viltolarsen têm como alvo o exão 53 (~8%), e o casimersen tem como alvo o exão 45 (~8%). A ataluren tem como alvo as variantes sem sentido (codão de paragem prematuro), que representam cerca de 10 a 15% dos casos. A terapia de substituição génica (delandistrogene moxeparvovec, aprovada em 2023) utiliza uma micro-distrofina transportada por um vetor AAV. Cada uma destas terapias exige a caracterização definitiva da variante DMD para determinar a elegibilidade, tornando o diagnóstico genético não apenas diagnóstico, mas diretamente terapêutico.

A regra da grelha de leitura determina se uma variante DMD produz a distrofia muscular de Duchenne (grave, fora da grelha) ou de Becker (mais ligeira, na grelha). A caracterização precisa dos pontos de quebra determina a elegibilidade para a terapia de salto de exões, uma decisão que depende do conhecimento dos exões afetados.

As 2 doenças que analisamos

Distrofia Muscular de Duchenne

Recessiva ligada ao X

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença neuromuscular caracterizada por fraqueza e atrofia muscular rapidamente progressivas, devido à degeneração do músculo esquelético, liso e cardíaco.

O que muda com um diagnóstico

Corticosteroides (deflazacorte, prednisona); oligonucleótidos antisense de salto de exões (eteplirsena, golodirsena, viltolarsena, casimersena); ataluren para variantes sem sentido; terapia génica com micro-distrofina (delandistrogene moxeparvovec); gestão cardíaca e respiratória

Genes analisados

Também conhecida como

DMD; Duchenne muscular dystrophy, X-linked recessive; muscular dystrophy, Duchenne type; severe dystrophinopathy, Duchenne type

MONDO:0010679OMIM 310200Orphanet 98896MedGen 3925

Distrofia muscular de Becker

Recessiva ligada ao X

Uma distrofinopatia mais ligeira e de início mais tardio, causada por variantes no gene DMD que deixam alguma distrofina funcional, com fraqueza progressiva dos membros e um risco elevado de doença do músculo cardíaco.

Genes analisados

Também conhecida como

Becker dystrophinopathy; Becker muscular dystrophy, X-linked recessive; Becker's muscular dystrophy; BMD; muscular dystrophy pseudohypertrophic progressive, Becker type; muscular dystrophy, Becker type

Inclui 1 subtipo relacionado ↓
  • muscular dystrophy, pseudohypertrophic, with Internalized capillaries
MONDO:0010311OMIM 300376Orphanet 98895MedGen 182959

Porquê a sequenciação do genoma completo

O teste padrão de deleções/duplicações identifica os exões envolvidos, mas não os pontos de rutura intrónicos exatos. As variantes intrónicas profundas que causam splicing aberrante são invisíveis aos painéis centrados nos exões. A sequenciação do genoma completo fornece a arquitetura completa das variantes.

Pontos de quebra precisos determinam a elegibilidade para o salto de exões; a análise apenas ao nível dos exões é insuficiente

A MLPA (amplificação de sondas dependente de ligação múltipla), o teste diagnóstico de primeira linha para a DMD, identifica quais os exões que estão deletados ou duplicados, mas não consegue determinar com precisão de par de bases a localização dos pontos de quebra intrónicos. Para a elegibilidade para a terapia de salto de exões, a localização exata do ponto de quebra determina se o salto terapêutico consegue restaurar a grelha de leitura. Além disso, os rearranjos complexos (inversões, deleções não contíguas e inserções-deleções) não são detetados de forma fiável pela MLPA. O sequenciamento do genoma completo mapeia os pontos de quebra das deleções ao nível do nucleótido, em todos os 79 exões do gene DMD e nos 2,2 milhões de pares de bases de sequência intrónica intermédia.

20-30% das variantes da DMD são mutações pontuais que requerem a sequenciação de todo o gene para serem detetadas

Um terço dos doentes com DMD tem mutações pontuais (variantes sem sentido, de mudança de grelha de leitura ou de local de splicing) em vez de grandes deleções ou duplicações. A MLPA não deteta mutações pontuais; estes doentes necessitam de sequenciamento completo do gene DMD como segunda etapa de diagnóstico. Entre os doentes com mutações pontuais, aqueles com variantes sem sentido (codão de paragem prematuro) podem ser elegíveis para a terapia com ataluren. As variantes intrónicas profundas que criam locais de splicing crípticos constituem uma categoria adicional, detetável apenas através do sequenciamento para além dos exões codificantes. O sequenciamento do genoma completo capta deleções, duplicações, mutações pontuais e variantes intrónicas profundas num único teste, eliminando o percurso diagnóstico sequencial com vários testes.

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