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Informe de afecciones · Musculoesquelético

Síndrome de Marfan

La secuenciación del genoma completo identifica la variante específica de FBN1, lo que permite aplicar protocolos de vigilancia aórtica y un manejo médico adaptado a su perfil genético.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Grupo de trastornos hereditarios del tejido conectivo que se asemejan fenotípicamente al síndrome de Marfan, con manifestaciones características en los sistemas esquelético, cardiovascular y ocular, pero causados por mutaciones genéticas distintas.

El síndrome de Marfan es un trastorno autosómico dominante del tejido conjuntivo causado por mutaciones en FBN1, que codifica la fibrilina-1, un componente estructural esencial de los microfibrilos extracelulares que mantienen la integridad mecánica y regulan la señalización de TGF-β. Las variantes patogénicas de FBN1 alteran la formación de los microfibrilos, lo que provoca anomalías esqueléticas (estatura elevada, aracnodactilia, deformidad torácica en pectus, escoliosis), complicaciones oculares (ectopia lentis, miopía, desprendimiento de retina) y las manifestaciones cardiovasculares potencialmente mortales que definen la evolución natural del síndrome.

El síndrome de Marfan afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000 a 1 de cada 10.000 personas, sin sesgo ancestral. Se han catalogado más de 3.800 variantes distintas de FBN1. Aproximadamente el 90-95 % de las personas que cumplen los criterios diagnósticos de Ghent revisados portan una variante patogénica de FBN1, mientras que el 5-10 % restante permanece sin resolver genéticamente, probablemente debido a mutaciones reguladoras o variantes intrónicas profundas que los enfoques de secuenciación estándar no detectan. Aproximadamente el 25 % de los casos de Marfan son mutaciones de novo. La correlación genotipo-fenotipo es relevante: las variantes de haploinsuficiencia (que producen fibrilina-1 reducida pero funcional) suelen causar una enfermedad aórtica más leve, mientras que las variantes negativas dominantes (que alteran la matriz de microfibrilos) provocan una progresión aórtica más grave y de inicio temprano.

La dilatación progresiva de la raíz aórtica es el principal factor de morbilidad y mortalidad en el síndrome de Marfan. Antes del manejo médico moderno, la disección aórtica súbita era la principal causa de muerte entre la tercera y la cuarta década de la vida. La confirmación de una variante patogénica de FBN1 exige una vigilancia cardiovascular de por vida mediante ecocardiografía para controlar el diámetro de la raíz aórtica; la cirugía profiláctica de la raíz aórtica está indicada a partir de 5,0 cm (o de 4,5 cm si existe antecedente familiar de disección). Los betabloqueantes y los ARA-II ralentizan la dilatación aórtica al reducir la dP/dt y atenuar la señalización de TGF-β. El diagnóstico genético permite el cribado en cascada de los familiares de primer grado (aproximadamente el 50 % portan la variante familiar), identificando a portadores presintomáticos que se benefician de la vigilancia antes de que la enfermedad aórtica progrese hasta un riesgo de disección.

El tipo de variante de FBN1 predice la evolución clínica: las variantes de haploinsuficiencia suelen causar una enfermedad más leve, mientras que las variantes negativas dominantes provocan una dilatación aórtica agresiva de inicio temprano que requiere una vigilancia intensiva.

Las 6 enfermedades que analizamos

Aracnodactilia contractural congénita

Autosómica dominante

La aracnodactilia contractural congénita (ACC, síndrome de Beals) es un trastorno del tejido conectivo caracterizado por múltiples contracturas en flexión, aracnodactilia, cifoescoliosis grave, pabellones auriculares anómalos e hipoplasia muscular.

Genes analizados

También conocida como

arachnodactyly, contractural Beals type; distal arthrogryposis type 9; Beals syndrome; Beals-Hecht syndrome; CCA; CCA syndrome; contractures, multiple with arachnodactyly; DA9; Ear anomalies-contractures-dysplasia of bone with kyphoscoliosis

MONDO:0007363OMIM 121050Orphanet 115MedGen 67391

Síndrome de Loeys-Dietz

Autosómica dominante

El síndrome de Loeys-Dietz es un trastorno genético raro del tejido conjuntivo que se caracteriza por un amplio espectro de manifestaciones craneofaciales, vasculares y esqueléticas, y se han descrito cinco subtipos genéticos que forman un continuo clínico.

Genes analizados

También conocida como

aortic aneurysm syndrome due to TGF-beta receptors anomalies; aortic aneurysm syndrome, Loeys-Dietz type

Incluye 6 subtipos relacionados ↓
  • aneurysm-osteoarthritis syndrome
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
  • Loeys-Dietz syndrome 4
  • Loeys-Dietz syndrome 6
  • Rienhoff syndrome
MONDO:0018954Orphanet 60030MedGen 395827

Síndrome de Shprintzen-Goldberg

Autosómica dominante

El síndrome de Shprintzen-Goldberg (SSG) es un trastorno genético muy poco frecuente caracterizado por craneosinostosis, anomalías craneofaciales y esqueléticas, hábito marfanoide, cardiopatías congénitas, alteraciones neurológicas y discapacidad intelectual.

Genes analizados

También conocida como

Marfanoid craniosynostosis syndrome; Marfanoid disorder with craniosynostosis type 1; SGS; Shprintzen Goldberg Syndrome; Shprintzen-Goldberg craniosynostosis syndrome; Shprintzen-Goldberg marfanoid syndrome

MONDO:0008426OMIM 182212Orphanet 2462MedGen 231160

Síndrome de Marfan

Autosómica dominante

Trastorno del tejido conectivo. El tejido conectivo aporta resistencia y elasticidad a diversas estructuras de todo el organismo, como huesos, ligamentos, músculos, paredes de los vasos sanguíneos y válvulas cardíacas. El síndrome de Marfan afecta a la mayoría de los órganos y tejidos, sobre todo al esqueleto, los pulmones, los ojos, el corazón y el vaso sanguíneo de gran calibre que distribuye la sangre desde el corazón al resto del cuerpo (la aorta). Está causado por mutaciones en el gen FBN1, responsable de producir una proteína llamada fibrilina-1. El síndrome de Marfan se hereda siguiendo un patrón autosómico dominante. Al menos el 25 % de los casos se deben a una mutación nueva (de novo). El tratamiento se planifica en función de los signos y síntomas de cada persona.

Genes analizados

También conocida como

Marfan syndrome type 1; Marfan's syndrome; MFS; MFS1

Incluye 1 subtipo relacionado ↓
  • neonatal Marfan syndrome
MONDO:0007947OMIM 154700Orphanet 284963Orphanet 558MedGen 44287

Síndrome de Meester-Loeys

Recesiva ligada al cromosoma X

Aneurisma y disección aórtica relacionados con BGN, con características articulares y esqueléticas, principalmente en varones.

Genes analizados

También conocida como

MRLS; X-linked severe syndromic TAAD; X-linked severe syndromic thoracic aortic aneurysm and dissection

MONDO:0010515OMIM 300989Orphanet 622925MedGen 934778

Síndrome marfanoide-progeroide-lipodistrofia

Autosómica dominante

Variantes específicas de FBN1 que causan una complexión alta y delgada, con una ausencia casi total de grasa corporal y un aspecto envejecido.

Genes analizados

También conocida como

Marfan lipodystrophy syndrome; MFLS

MONDO:0014831OMIM 616914Orphanet 300382MedGen 934763

Por qué secuenciar el genoma completo

Los paneles estándar de FBN1 no detectan del 5 al 10 % de las variantes patogénicas. Estas pasan desapercibidas porque se ocultan en regiones reguladoras o en secuencias intrónicas profundas.

La variante en FBN1 responsable de su riesgo aórtico podría pasar desapercibida

Aunque FBN1 es el único gen asociado al síndrome de Marfan, los paneles dirigidos varían en cuanto a su exhaustividad. La secuenciación estándar centrada en el exoma abarca la mayor parte de la secuencia codificante, pero con frecuencia no detecta variantes en regiones reguladoras, cambios intrónicos profundos ni reordenamientos complejos. Aproximadamente del 5 al 10 % de las personas afectadas clínicamente que cumplen los criterios de Ghent revisados presentan pruebas moleculares negativas, no porque no exista una variante, sino porque los paneles estándar no están diseñados para encontrarla. La secuenciación del genoma completo proporciona una cobertura completa de FBN1, incluidas las regiones intrónicas y reguladoras, y permite detectar todo el espectro de variantes patogénicas.

Conocer su variante en FBN1 orienta su seguimiento médico de por vida

La confirmación de una variante patogénica de FBN1 no solo confirma el diagnóstico, sino que también predice la evolución de su enfermedad aórtica. Las variantes de haploinsuficiencia suelen mostrar una progresión aórtica más lenta y un menor riesgo de disección; las variantes negativas dominantes muestran una dilatación agresiva de inicio temprano. Esta correlación genotipo-fenotipo orienta la intensidad de la vigilancia, la dosis de betabloqueantes y el momento de la cirugía profiláctica. Aproximadamente el 50 % de los familiares de primer grado de su familia portan la variante. El cribado genético en cascada identifica a los familiares presintomáticos, que pueden iniciar la vigilancia antes de que aparezcan complicaciones aórticas.

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