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Informe de afecciones · Musculoesquelético

Artritis reumatoide

La secuenciación del genoma completo identifica variantes del HLA y de las vías inmunitarias que influyen en el riesgo de artritis reumatoide y en la respuesta al tratamiento, lo que le ofrece a usted y a su médico una visión más completa.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno autoinmune crónico y sistémico caracterizado por la inflamación de las membranas sinoviales y las superficies articulares. Se manifiesta principalmente como una poliartritis simétrica y erosiva que suele respetar el esqueleto axial y que típicamente se asocia a la presencia de factor reumatoide en el suero.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica y crónica que se caracteriza por una inflamación poliarticular simétrica que da lugar a una destrucción articular progresiva y a la pérdida de funcionalidad. Su prevalencia se sitúa aproximadamente en el 0,5-1 % de la población mundial y afecta a las mujeres con una frecuencia unas 2,5 veces mayor que a los hombres, con un debut característico entre los 40 y los 60 años (aunque puede manifestarse a cualquier edad). Su heredabilidad se estima en torno al 60 %, lo que indica una sólida contribución genética en el desarrollo de la enfermedad. Se han identificado más de 100 loci mediante GWAS que contribuyen a la susceptibilidad a la AR; los factores de riesgo genético más potentes se localizan en la región del HLA, en particular alelos específicos de HLA-DRB1 que comparten una secuencia común de aminoácidos en la hendidura de unión al péptido denominada «epítopo compartido» (SE).

HLA-DRB1 y PTPN22 explican conjuntamente cerca del 40 % del riesgo genético total en la AR. HLA-DRB1 codifica una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II; determinados alelos de HLA-DRB1 (DRB1*04:01, DRB1*04:04, DRB1*01:01) comparten secuencias de aminoácidos (posiciones 71 y 74) que definen el «epítopo compartido». Este epítopo compartido une y presenta de forma preferente péptidos citrulinados a los linfocitos T CD4+, lo que desencadena la activación de linfocitos T autorreactivos y la producción de anticuerpos antipéptidos citrulinados (anti-CCP), característicos de la AR. PTPN22 codifica la proteína tirosina fosfatasa N22, que interviene en la señalización del receptor de los linfocitos T; paradójicamente, las variantes con pérdida de función (Arg620Trp) aumentan la activación de los linfocitos T autorreactivos.

La AR no es una enfermedad mendeliana simple, sino un trastorno multigénico complejo en el que múltiples factores de riesgo genético confluyen con desencadenantes ambientales (tabaquismo, infecciones, factores dietéticos) y fenómenos inmunológicos para dar lugar a la enfermedad. La determinación del epítopo compartido de HLA-DRB1 posee valor pronóstico: los pacientes portadores de alelos del epítopo compartido presentan tasas más altas de positividad para anti-CCP, alteraciones radiográficas más graves, una peor evolución clínica y mayores tasas de respuesta a determinados DMARDs. El conocimiento de las bases genéticas de la AR ha permitido desarrollar terapias dirigidas: la inhibición de la vía de la IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) se desarrolló a partir de la identificación mediante GWAS de IL23R como locus de susceptibilidad a la AR, ofreciendo en la actualidad nuevas alternativas terapéuticas a aquellos pacientes que no responden a los tratamientos convencionales.

La enfermedad que analizamos

Un trastorno autoinmune crónico y sistémico caracterizado por la inflamación de las membranas sinoviales y las superficies articulares. Se manifiesta principalmente como una poliartritis simétrica y erosiva que suele respetar el esqueleto axial y que típicamente se asocia a la presencia de factor reumatoide en el suero.

Qué cambia un diagnóstico

DMARDs, inmunomoduladores biológicos, NSAIDs, fisioterapia, asesoramiento genético

También conocida como

RA

Incluye 10 subtipos relacionados ↓
  • ankylosing spondylitis
  • chronic childhood arthritis
  • Felty syndrome
  • juvenile ankylosing spondylitis
  • juvenile spondyloarthropathy
  • polyarticular juvenile rheumatoid arthritis
  • psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis
  • psoriatic arthritis
  • rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease
  • rheumatoid vasculitis
MONDO:0008383OMIM 180300Orphanet 284130MedGen 2078

Por qué secuenciar el genoma completo

Las pruebas genéticas no forman parte del protocolo diagnóstico estándar de la AR. La secuenciación del genoma completo (WGS) permite elaborar un perfil integral de riesgo a medida que se consolida su aplicación clínica.

La AR involucra más de 100 loci genéticos, cada uno con un pequeño efecto individual

La contribución genética a la AR implica más de 100 loci, cada uno con efectos individuales pequeños; los análisis de un solo gen o de paneles genéticos limitados no pueden captar todos los factores implicados. En ocasiones se realiza la tipificación de HLA-DRB1 para evaluar el pronóstico, pero no es una práctica habitual. Las pruebas genéticas no sustituyen al diagnóstico clínico ni al estudio serológico (factor reumatoide, anticuerpos anti-CCP). No obstante, la secuenciación del genoma completo proporciona los datos exhaustivos de variantes de estudios GWAS necesarios para calcular en el futuro la puntuación de riesgo poligénico, lo que permitirá una evaluación individualizada del riesgo genético que quizá, con el tiempo, oriente la intensidad del tratamiento y el cribado familiar.

El conocimiento genético ha transformado el desarrollo de fármacos para la AR

El descubrimiento clave de que las variantes de IL23R protegen frente a la AR condujo directamente al desarrollo de tratamientos: los inhibidores de la vía de la IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) están actualmente aprobados para la AR y producen respuestas notables en subgrupos de pacientes. De forma similar, la identificación de STAT4 como locus de susceptibilidad ha orientado el desarrollo de terapias dirigidas a STAT4. La comprensión de la base genética de la AR ha impulsado principalmente el desarrollo de fármacos y, en el futuro, podría hacer posibles enfoques de medicina personalizada: seleccionar terapias biológicas concretas según el perfil genético de cada persona para optimizar las tasas de respuesta y reducir los efectos secundarios.

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