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Informe de afecciones · Musculoesquelético

Distrofia muscular de Duchenne y de Becker

La secuenciación del genoma completo permite leer el gen DMD en su totalidad (el gen más grande del genoma humano, con 2,4 millones de pares de bases) e identificar todos los puntos de rotura de las deleciones, las duplicaciones y las variantes intrónicas profundas que determinan tanto el diagnóstico como la elegibilidad para el tratamiento.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad neuromuscular que se caracteriza por una debilidad y atrofia muscular rápidamente progresivas, debidas a la degeneración del músculo esquelético, liso y cardíaco.

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad neuromuscular recesiva ligada al cromosoma X, causada por variantes patogénicas en el gen DMD, situado en el cromosoma Xp21.2. Este gen codifica la distrofina, una proteína estructural esencial para la integridad de la membrana de las fibras musculares. La deficiencia de distrofina provoca la degeneración progresiva de las fibras musculares, una inflamación crónica y la sustitución del tejido muscular por tejido fibrótico y adiposo. La DMD es la distrofia muscular grave más frecuente en la infancia y afecta aproximadamente a 1 de cada 3.500-5.000 nacimientos masculinos en todo el mundo. Suele aparecer entre los 2 y los 5 años, con debilidad muscular proximal que se manifiesta como dificultad para correr, subir escaleras y levantarse del suelo (signo de Gowers). Sin tratamiento, la pérdida de la capacidad de deambulación se produce hacia los 12-13 años, y la muerte por insuficiencia respiratoria o cardíaca suele producirse entre el final de la adolescencia y los 25 años aproximadamente.

Aproximadamente el 60-70 % de las variantes que causan DMD son grandes deleciones que abarcan uno o más exones, concentradas en dos regiones de alta frecuencia (exones 2-20 y exones 44-55). Las grandes duplicaciones representan el 5-15 % de las variantes, y el 20-30 % restante son mutaciones puntuales (sin sentido, de cambio de marco de lectura o de sitio de empalme). La regla del marco de lectura distingue la DMD de la distrofia muscular de Becker (DMB), una afección alélica más leve: las variantes fuera de marco, que eliminan la producción de distrofina funcional, causan DMD, mientras que las variantes en marco, que producen una distrofina truncada pero parcialmente funcional, causan DMB. Esta correlación genotipo-fenotipo orienta el pronóstico y, cada vez más, la elección del tratamiento.

El panorama terapéutico de la DMD ha cambiado gracias a terapias de precisión específicas para cada genotipo. Los oligonucleótidos antisentido para el salto de exones restauran el marco de lectura para producir una distrofina truncada pero funcional, lo que convierte un fenotipo de DMD en uno más próximo al de la DMB. Eteplirsen actúa sobre el exón 51 (aproximadamente el 13 % de los pacientes con DMD), golodirsen y viltolarsen sobre el exón 53 (aproximadamente el 8 %), y casimersen sobre el exón 45 (aproximadamente el 8 %). Ataluren actúa sobre las variantes sin sentido (codón de parada prematuro), que representan aproximadamente el 10-15 % de los casos. La terapia génica de reemplazo (delandistrogene moxeparvovec, aprobada en 2023) utiliza una microdistrofina administrada mediante un vector AAV. Cada una de estas terapias requiere una caracterización definitiva de la variante de DMD para determinar la elegibilidad, por lo que el diagnóstico genético no solo es diagnóstico, sino también directamente terapéutico.

La regla del marco de lectura determina si una variante de DMD produce una distrofia muscular de Duchenne (grave, fuera de marco) o de Becker (más leve, en marco). La caracterización precisa del punto de rotura determina la elegibilidad para la terapia de salto de exones, una decisión que depende de conocer qué exones están afectados.

Las 2 enfermedades que analizamos

Distrofia muscular de Duchenne

Recesiva ligada al cromosoma X

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad neuromuscular que se caracteriza por una debilidad y atrofia muscular rápidamente progresivas, debidas a la degeneración del músculo esquelético, liso y cardíaco.

Qué cambia un diagnóstico

Corticoides (deflazacort, prednisone); oligonucleótidos antisentido de omisión de exón (eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen); ataluren para variantes sin sentido; terapia génica con microdistrofina (delandistrogene moxeparvovec); control cardíaco y respiratorio

Genes analizados

También conocida como

DMD; Duchenne muscular dystrophy, X-linked recessive; muscular dystrophy, Duchenne type; severe dystrophinopathy, Duchenne type

MONDO:0010679OMIM 310200Orphanet 98896MedGen 3925

Distrofia muscular de Becker

Recesiva ligada al cromosoma X

Una distrofinopatía más leve y de inicio más tardío, causada por variantes en DMD que dejan algo de distrofina funcional, con debilidad progresiva de las extremidades y un alto riesgo de enfermedad del músculo cardíaco.

Genes analizados

También conocida como

Becker dystrophinopathy; Becker muscular dystrophy, X-linked recessive; Becker's muscular dystrophy; BMD; muscular dystrophy pseudohypertrophic progressive, Becker type; muscular dystrophy, Becker type

Incluye 1 subtipo relacionado ↓
  • muscular dystrophy, pseudohypertrophic, with Internalized capillaries
MONDO:0010311OMIM 300376Orphanet 98895MedGen 182959

Por qué secuenciar el genoma completo

Las pruebas estándar de deleción/duplicación identifican los exones implicados, pero no los puntos de rotura intrónicos exactos. Las variantes intrónicas profundas que provocan un procesamiento anómalo del ARN resultan invisibles para los paneles dirigidos únicamente a exones. La secuenciación del genoma completo proporciona la arquitectura completa de las variantes.

Los puntos de rotura precisos de la deleción determinan la elegibilidad para el salto de exones; las pruebas a nivel de exón por sí solas son insuficientes

La MLPA (amplificación de sondas dependiente de ligación múltiple), la prueba diagnóstica de primer nivel estándar para la DMD, identifica qué exones están deleccionados o duplicados, pero no puede determinar con precisión de pares de bases la ubicación de los puntos de rotura intrónicos. Para la elegibilidad a la terapia de salto de exones, la ubicación exacta del punto de rotura determina si el salto terapéutico puede restaurar el marco de lectura. Además, los reordenamientos complejos (inversiones, deleciones no contiguas e inserciones-deleciones) no se detectan de forma fiable mediante la MLPA. La secuenciación del genoma completo sitúa los puntos de rotura de las deleciones a nivel de nucleótido en los 79 exones del gen DMD y en las intermedias 2,2 millones de pares de bases de secuencia intrónica.

El 20-30 % de las variantes de DMD son mutaciones puntuales que requieren la secuenciación completa del gen para su detección

Un tercio de los pacientes con DMD presenta mutaciones puntuales (variantes sin sentido, de cambio de marco de lectura o de sitio de empalme) en lugar de grandes deleciones o duplicaciones. La MLPA no detecta las mutaciones puntuales, por lo que estos pacientes necesitan la secuenciación completa del gen DMD como segundo paso diagnóstico. Entre los pacientes con mutaciones puntuales, quienes presentan variantes sin sentido (codón de parada prematuro) pueden ser candidatos a la terapia con ataluren. Las variantes intrónicas profundas que crean sitios de empalme crípticos constituyen una categoría adicional que solo puede detectarse mediante la secuenciación más allá de los exones codificantes. La secuenciación del genoma completo detecta en una sola prueba las deleciones, las duplicaciones, las mutaciones puntuales y las variantes intrónicas profundas, lo que elimina la vía diagnóstica secuencial de múltiples pruebas.

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