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Krankheitsbericht · Bewegungsapparat

Rheumatoide Arthritis

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert HLA- und Immunweg-Varianten, die das Risiko für rheumatoide Arthritis und das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen, und liefert so ein umfassenderes Bild für Sie und Ihre Ärztin bzw. Ihren Arzt.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine chronische, systemische Autoimmunerkrankung, die durch eine Entzündung der Synovialmembranen und Gelenkflächen gekennzeichnet ist. Sie äußert sich primär als symmetrische, erosive Polyarthritis, die das Achsenskelett weitgehend ausspart und typischerweise mit dem Auftreten von Rheumafaktoren im Serum einhergeht.

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-systemische Autoimmunerkrankung, die durch eine symmetrische polyartikuläre Entzündung gekennzeichnet ist und zu fortschreitender Gelenkzerstörung sowie Funktionsverlust führt. Die Prävalenz liegt bei etwa 0,5–1 % der weltweiten Bevölkerung, wobei Frauen etwa 2,5-mal häufiger betroffen sind als Männer. Der typische Erkrankungsbeginn liegt zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr (auch wenn jedes Alter betroffen sein kann). Die Heritabilität wird auf etwa 60 % geschätzt, was auf einen starken genetischen Beitrag zur Krankheitsentstehung hinweist. In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurden mehr als 100 Loci identifiziert, die zur Anfälligkeit für RA beitragen; die stärksten genetischen Risikofaktoren liegen in der HLA-Region, insbesondere spezifische HLA-DRB1-Allele, die eine gemeinsame Aminosäuresequenz in der Peptidbindungsfurche aufweisen, das sogenannte „Shared Epitope“ (SE).

HLA-DRB1 und PTPN22 machen zusammen etwa 40 % des gesamten genetischen Risikos bei RA aus. HLA-DRB1 kodiert für ein Molekül des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klasse II; spezifische HLA-DRB1-Allele (DRB1*04:01, DRB1*04:04, DRB1*01:01) teilen bestimmte Aminosäuresequenzen (Positionen 71, 74), die das „Shared Epitope“ definieren. Dieses Shared Epitope bindet und präsentiert bevorzugt citrullinierte Peptide an CD4+-T-Zellen, was die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen antreibt und die für RA charakteristische Bildung von Antikörpern gegen citrullinierte Proteine (Anti-CCP) auslöst. PTPN22 kodiert für die Protein-Tyrosin-Phosphatase N22, die an der Signalübertragung des T-Zell-Rezeptors beteiligt ist; Loss-of-Function-Varianten (Arg620Trp) verstärken paradoxerweise die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen.

Die RA ist keine einfache monogene Erkrankung nach Mendel, sondern eine komplexe multigenetische Erkrankung, bei der mehrere genetische Risikofaktoren mit Umweltfaktoren (Rauchen, Infektionen, Ernährungsfaktoren) und immunologischen Ereignissen zusammenwirken. Die Typisierung des HLA-DRB1-Shared-Epitops besitzt prognostischen Wert: Patienten, die Shared-Epitope-Allele tragen, weisen höhere Raten einer Anti-CCP-Positivität, schwerere radiologische Veränderungen, ungünstigere klinische Verläufe und ein besseres Ansprechen auf bestimmte DMARDs auf. Das Verständnis der genetischen Grundlagen der RA hat zu zielgerichteten Therapien geführt: Die Hemmung des IL-23-Signalwegs (Ustekinumab, Risankizumab, Guselkumab) wurde auf Grundlage der GWAS-Identifizierung von IL23R als RA-Suszeptibilitätslocus entwickelt und bietet nun neue Behandlungsoptionen für Patienten, die auf konventionelle Therapien nicht ansprechen.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Eine chronische, systemische Autoimmunerkrankung, die durch eine Entzündung der Synovialmembranen und Gelenkflächen gekennzeichnet ist. Sie äußert sich primär als symmetrische, erosive Polyarthritis, die das Achsenskelett weitgehend ausspart und typischerweise mit dem Auftreten von Rheumafaktoren im Serum einhergeht.

Was sich durch eine Diagnose ändert

DMARDs, biologische Immunmodulatoren, NSAR, Physiotherapie, genetische Beratung

Auch bekannt als

RA

Enthält 10 verwandte Untertypen ↓
  • ankylosing spondylitis
  • chronic childhood arthritis
  • Felty syndrome
  • juvenile ankylosing spondylitis
  • juvenile spondyloarthropathy
  • polyarticular juvenile rheumatoid arthritis
  • psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis
  • psoriatic arthritis
  • rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease
  • rheumatoid vasculitis
MONDO:0008383OMIM 180300Orphanet 284130MedGen 2078

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Genetische Tests gehören nicht zur Routinediagnostik der RA. Die WGS ermöglicht jedoch eine umfassende Risikoprofilierung im Zuge des klinischen Fortschritts.

Bei der RA spielen >100 genetische Loci mit jeweils geringem Einzeleffekt eine Rolle

Der genetische Beitrag zur rheumatoiden Arthritis umfasst mehr als 100 Genorte, die jeweils nur einen geringen individuellen Effekt haben. Aktuelle Tests einzelner Gene oder begrenzter Genpanels können nicht alle Einflussfaktoren erfassen. Eine HLA-DRB1-Typisierung wird zur Prognoseabschätzung mitunter durchgeführt, ist aber nicht Routine. Der genetische Test ersetzt nicht die klinische Diagnose und die serologische Abklärung (Rheumafaktor, Anti-CCP-Antikörper). Die Ganzgenomsequenzierung liefert jedoch die umfassenden GWAS-Variantendaten, die für die künftige Berechnung eines polygenen Risikoscores notwendig sind. Damit wird eine individualisierte genetische Risikobewertung möglich, die künftig eventuell die Intensität der Therapie leiten und Familienuntersuchungen informieren kann.

Genetische Erkenntnisse haben die Medikamentenentwicklung bei RA grundlegend verändert

Die wegweisende Entdeckung, dass IL23R-Varianten vor rheumatoider Arthritis schützen, führte direkt zur Entwicklung von Therapien: IL-23-Signalweg-Hemmer (Ustekinumab, Risankizumab, Guselkumab) sind inzwischen für die rheumatoide Arthritis zugelassen und zeigen bei Untergruppen von Patientinnen und Patienten deutliche Wirkungen. Ähnlich hat die Identifizierung von STAT4 als Anfälligkeitslocus zur Entwicklung von STAT4-gerichteten Therapien beigetragen. Das Verständnis der genetischen Grundlagen der rheumatoiden Arthritis hat die Medikamentenentwicklung maßgeblich vorangetrieben und könnte künftig personalisierte Behandlungsansätze ermöglichen: die Auswahl bestimmter Biologika anhand individueller genetischer Profile, um die Ansprechraten zu optimieren und Nebenwirkungen zu minimieren.

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