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Krankheitsbericht · Bewegungsapparat

Duchenne- und Becker-Muskeldystrophie

Die Ganzgenomsequenzierung erfasst das gesamte DMD-Gen (mit 2,4 Millionen Basenpaaren das größte Gen des menschlichen Genoms) und damit alle Deletionsbruchstellen, Duplikationen und tief intronischen Varianten, die sowohl die Diagnose als auch die Eignung für eine Behandlung bestimmen.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine neuromuskuläre Erkrankung, die durch eine rasch fortschreitende Muskelschwäche und Muskelatrophie infolge des Abbaus von Skelett-, Herz- und glatter Muskulatur gekennzeichnet ist.

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte neuromuskuläre Erkrankung, die durch pathogene Varianten im DMD-Gen auf Chromosom Xp21.2 verursacht wird. Dieses Gen kodiert Dystrophin, ein Strukturprotein, das für die Integrität der Muskelfasermembran essenziell ist. Ein Dystrophinmangel führt zu fortschreitendem Abbau der Muskelfasern, chronischer Entzündung und dem Ersatz von Muskelgewebe durch Binde- und Fettgewebe. Die DMD ist die häufigste schwere Muskeldystrophie im Kindesalter; weltweit ist etwa 1 von 3.500 bis 5.000 männlichen Neugeborenen betroffen. Der Beginn liegt typischerweise zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr und zeigt sich durch eine proximale Muskelschwäche, die sich etwa in Schwierigkeiten beim Laufen, Treppensteigen und Aufstehen vom Boden äußert (Gowers-Zeichen). Ohne Behandlung geht die Gehfähigkeit etwa im Alter von 12 bis 13 Jahren verloren; der Tod durch Atem- oder Herzversagen tritt typischerweise zwischen Ende der Teenagerjahre und Mitte zwanzig ein.

Etwa 60 bis 70 % der DMD-verursachenden Varianten sind große Deletionen über ein oder mehrere Exons, die sich auf zwei Hotspot-Regionen (Exons 2–20 und Exons 44–55) konzentrieren. Große Duplikationen machen 5 bis 15 % der Varianten aus, die verbleibenden 20 bis 30 % sind Punktmutationen (Nonsense-, Frameshift- oder Spleißstellen-Varianten). Die Leserahmenregel unterscheidet die DMD von der milderen allelen Erkrankung Becker-Muskeldystrophie (BMD): Varianten außerhalb des Leserahmens, die die Produktion von funktionellem Dystrophin verhindern, verursachen eine DMD, während Varianten im Leserahmen, die ein verkürztes, aber teilweise funktionsfähiges Dystrophin erzeugen, eine BMD verursachen. Diese Genotyp-Phänotyp-Korrelation leitet die Prognose und zunehmend auch die Auswahl der Behandlung.

Die Behandlungsmöglichkeiten für die DMD haben sich durch genotypspezifische Präzisionstherapien grundlegend verändert. Exon-Skipping-Antisense-Oligonukleotide stellen den Leserahmen wieder her, sodass ein verkürztes, aber funktionsfähiges Dystrophin entsteht und sich der DMD-Phänotyp in Richtung BMD verschiebt. Eteplirsen zielt auf Exon 51 (etwa 13 % der DMD-Patienten), Golodirsen und Viltolarsen auf Exon 53 (etwa 8 %) und Casimersen auf Exon 45 (etwa 8 %). Ataluren wirkt bei Nonsense-Varianten (vorzeitige Stoppcodons), die etwa 10 bis 15 % der Fälle ausmachen. Die Gentherapie Delandistrogen-Moxeparvovec (2023 zugelassen) nutzt ein Mikro-Dystrophin, das über einen AAV-Vektor übertragen wird. Jede dieser Therapien erfordert eine eindeutige Charakterisierung der DMD-Variante, um die Eignung festzustellen; die genetische Diagnose ist damit nicht nur diagnostisch, sondern unmittelbar therapierelevant.

Die Leserahmenregel entscheidet, ob eine DMD-Variante eine Duchenne-Muskeldystrophie (schwer, außerhalb des Leserahmens) oder eine Becker-Muskeldystrophie (milder, im Leserahmen) verursacht. Die präzise Bestimmung der Bruchstellen entscheidet über die Eignung für eine Exon-Skipping-Therapie, und diese Entscheidung hängt davon ab, welche Exons betroffen sind.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Duchenne-Muskeldystrophie

X-chromosomal-rezessiv

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine neuromuskuläre Erkrankung, die durch eine rasch fortschreitende Muskelschwäche und Muskelatrophie infolge des Abbaus von Skelett-, Herz- und glatter Muskulatur gekennzeichnet ist.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Kortikosteroide (deflazacort, prednisone); Exon-Skipping-Antisense-Oligonukleotide (eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen); ataluren bei Nonsense-Varianten; Mikrodystrophin-Gentherapie (delandistrogene moxeparvovec); kardiologisches und respiratorisches Management

Analysierte Gene

Auch bekannt als

DMD; Duchenne muscular dystrophy, X-linked recessive; muscular dystrophy, Duchenne type; severe dystrophinopathy, Duchenne type

MONDO:0010679OMIM 310200Orphanet 98896MedGen 3925

Becker-Muskeldystrophie

X-chromosomal-rezessiv

Eine mildere, später einsetzende Dystrophinopathie, die durch DMD-Varianten verursacht wird, bei denen noch etwas funktionelles Dystrophin erhalten bleibt. Sie geht mit fortschreitender Schwäche der Extremitätenmuskulatur und einem hohen Risiko für Herzmuskelerkrankungen einher.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Becker dystrophinopathy; Becker muscular dystrophy, X-linked recessive; Becker's muscular dystrophy; BMD; muscular dystrophy pseudohypertrophic progressive, Becker type; muscular dystrophy, Becker type

Enthält 1 zugehörigen Subtyp ↓
  • muscular dystrophy, pseudohypertrophic, with Internalized capillaries
MONDO:0010311OMIM 300376Orphanet 98895MedGen 182959

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standardtests auf Deletionen/Duplikationen identifizieren zwar die betroffenen Exons, erfassen jedoch nicht die genauen intronischen Bruchpunkte. Tief intronische Varianten, die zu fehlerhaftem Spleißen führen, bleiben bei rein exonbasierten Panel-Analysen unsichtbar. Die Ganzgenomsequenzierung liefert die vollständige Variantenarchitektur.

Präzise Deletionsbruchstellen bestimmen die Eignung für Exon-Skipping; die alleinige Testung auf Exon-Ebene ist nicht ausreichend

MLPA (Multiplex-Ligation-abhängige Sondenamplifikation), der Standard-Erstdiagnostiktest für die DMD, zeigt, welche Exons deletiert oder dupliziert sind, kann die Lage der Bruchstellen in Introns jedoch nicht auf Basenpaar-Genauigkeit auflösen. Für die Eignung zur Exon-Skipping-Therapie bestimmt die genaue Lage der Bruchstelle, ob der therapeutische Exon-Skip den Leserahmen wiederherstellen kann. Zudem werden komplexe Umlagerungen (Inversionen, nicht zusammenhängende Deletionen und Insertions-Deletionen) durch MLPA nicht zuverlässig erkannt. Die Ganzgenomsequenzierung bildet Deletionsbruchstellen auf Nukleotid-Ebene über alle 79 DMD-Exons und die dazwischenliegenden 2,2 Millionen Basenpaare intronischer Sequenz ab.

20–30 % der DMD-Varianten sind Punktmutationen, deren Nachweis eine vollständige Sequenzierung des Gens erfordert

Ein Drittel der DMD-Patienten hat Punktmutationen (Nonsense-, Frameshift- oder Spleißstellen-Varianten) statt großer Deletionen oder Duplikationen. MLPA erkennt keine Punktmutationen; diese Patienten benötigen als zweiten diagnostischen Schritt die Sequenzierung des gesamten DMD-Gens. Bei Patienten mit Punktmutationen können jene mit Nonsense-Varianten (vorzeitige Stoppcodons) für eine Ataluren-Therapie infrage kommen. Tief intronische Varianten, die kryptische Spleißstellen erzeugen, bilden eine weitere Kategorie, die nur durch Sequenzierung über die kodierenden Exons hinaus erkennbar ist. Die Ganzgenomsequenzierung erfasst Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen und tief intronische Varianten in einem einzigen Test und macht den schrittweisen Weg aus mehreren Tests überflüssig.

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