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Krankheitsbericht · Bewegungsapparat

Marfan-Syndrom

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert die spezifische FBN1-Variante und ermöglicht Aorten-Überwachungsprotokolle und eine medizinische Betreuung, die auf Ihr genetisches Profil abgestimmt ist.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine Gruppe erblicher Bindegewebserkrankungen, die dem Marfan-Syndrom phänotypisch ähneln und charakteristische Merkmale des Skelett-, Herz-Kreislauf- und Augensystems aufweisen, jedoch durch andere genetische Mutationen verursacht werden.

Das Marfan-Syndrom ist eine autosomal-dominante Bindegewebserkrankung, die durch Mutationen in FBN1 verursacht wird. FBN1 kodiert Fibrillin-1, einen wichtigen Strukturbestandteil extrazellulärer Mikrofibrillen, die die mechanische Stabilität erhalten und die TGF-β-Signalwege regulieren. Pathogene FBN1-Varianten stören die Bildung der Mikrofibrillen. Dies führt zu Skelettveränderungen (hochwüchsiger Körperbau, Arachnodaktylie, Trichterbrust, Skoliose), Augenkomplikationen (Linsenektopie, Kurzsichtigkeit, Netzhautablösung) und den lebensbedrohlichen kardiovaskulären Manifestationen, die den natürlichen Verlauf des Syndroms prägen.

Das Marfan-Syndrom betrifft ungefähr 1 von 5.000 bis 1 von 10.000 Menschen, unabhängig von der ethnischen Herkunft. Über 3.800 verschiedene FBN1-Varianten sind bisher beschrieben. Etwa 90–95 % der Personen, die die überarbeiteten Ghent-Diagnosekriterien erfüllen, tragen eine pathogene FBN1-Variante. Bei 5–10 % bleibt die genetische Ursache ungeklärt, vermutlich aufgrund regulatorischer Mutationen oder tiefer intronischer Varianten, die mit üblichen Sequenzierungsverfahren nicht erfasst werden. Etwa 25 % der Marfan-Fälle beruhen auf de-novo-Mutationen. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist aussagekräftig: Haploinsuffizienz-Varianten (die eine verringerte, aber funktionsfähige Menge an Fibrillin-1 bewirken) verursachen in der Regel eine mildere Aortenerkrankung, während dominant-negative Varianten (die die Mikrofibrillenmatrix beeinträchtigen) eine schwerere, früh einsetzende Aortenprogression bewirken.

Die fortschreitende Erweiterung der Aortenwurzel ist die Hauptursache für Morbidität und Mortalität beim Marfan-Syndrom. Vor der modernen medizinischen Behandlung war die plötzliche Aortendissektion die häufigste Todesursache im dritten bis vierten Lebensjahrzehnt. Bei einer bestätigten pathogenen FBN1-Variante ist eine lebenslange kardiovaskuläre Überwachung mittels Echokardiographie zur Kontrolle des Durchmessers der Aortenwurzel erforderlich. Eine prophylaktische Operation der Aortenwurzel wird ab einem Durchmesser von 5,0 cm empfohlen (bzw. ab 4,5 cm bei familiärer Anamnese einer Dissektion). Betablocker und AT1-Rezeptorblocker (ARB) verlangsamen die Erweiterung der Aorta, indem sie dP/dt senken und die TGF-β-Signalwege abschwächen. Die genetische Diagnose ermöglicht das Kaskadenscreening von Verwandten ersten Grades (etwa 50 % tragen die familiäre Variante). So können präsymptomatische Träger identifiziert werden, die von einer Überwachung profitieren, bevor das Risiko einer Dissektion entsteht.

Der Varianten-Typ von FBN1 lässt Rückschlüsse auf den klinischen Verlauf zu: Haploinsuffizienz-Varianten verursachen in der Regel eine mildere Erkrankung, während dominant-negative Varianten eine aggressive, früh einsetzende Aortenerweiterung bewirken, die eine intensive Überwachung erfordert.

Die 6 Erkrankungen, die wir analysieren

Kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie

Autosomal-dominant

Die kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie (CCA, Beals-Syndrom) ist eine Bindegewebserkrankung, die durch multiple Beugekontrakturen, Arachnodaktylie, schwere Kyphoskoliose, auffällige Ohrmuscheln und Muskelhypoplasie gekennzeichnet ist.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

arachnodactyly, contractural Beals type; distal arthrogryposis type 9; Beals syndrome; Beals-Hecht syndrome; CCA; CCA syndrome; contractures, multiple with arachnodactyly; DA9; Ear anomalies-contractures-dysplasia of bone with kyphoscoliosis

MONDO:0007363OMIM 121050Orphanet 115MedGen 67391

Loeys-Dietz-Syndrom

Autosomal-dominant

Das Loeys-Dietz-Syndrom ist eine seltene genetische Bindegewebserkrankung, die durch ein breites Spektrum an kraniofazialen, vaskulären und skelettalen Symptomen gekennzeichnet ist. Es sind fünf genetische Subtypen beschrieben, die ein klinisches Kontinuum bilden.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

aortic aneurysm syndrome due to TGF-beta receptors anomalies; aortic aneurysm syndrome, Loeys-Dietz type

Enthält 6 verwandte Untertypen ↓
  • aneurysm-osteoarthritis syndrome
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
  • Loeys-Dietz syndrome 4
  • Loeys-Dietz syndrome 6
  • Rienhoff syndrome
MONDO:0018954Orphanet 60030MedGen 395827

Shprintzen-Goldberg-Syndrom

Autosomal-dominant

Das Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SGS) ist eine sehr seltene genetische Erkrankung, die durch Kraniosynostose, kraniofaziale und skelettale Auffälligkeiten, einen marfanoiden Habitus, kardiale Fehlbildungen, neurologische Auffälligkeiten und eine Intelligenzminderung gekennzeichnet ist.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Marfanoid craniosynostosis syndrome; Marfanoid disorder with craniosynostosis type 1; SGS; Shprintzen Goldberg Syndrome; Shprintzen-Goldberg craniosynostosis syndrome; Shprintzen-Goldberg marfanoid syndrome

MONDO:0008426OMIM 182212Orphanet 2462MedGen 231160

Marfan-Syndrom

Autosomal-dominant

Eine Erkrankung des Bindegewebes. Bindegewebe verleiht Strukturen im gesamten Körper Festigkeit und Elastizität – dazu gehören Knochen, Bänder, Muskeln, Blutgefäßwände und Herzklappen. Das Marfan-Syndrom betrifft die meisten Organe und Gewebe, insbesondere das Skelett, die Lunge, die Augen, das Herz und das große Blutgefäß, das sauerstoffreiches Blut vom Herzen in den restlichen Körper leitet (die Aorta). Es wird durch Mutationen im FBN1-Gen verursacht, welches den Bauplan für das Protein Fibrillin-1 liefert. Das Marfan-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Mindestens 25 % der Fälle sind auf eine Neumutation (De-novo-Mutation) zurückzuführen. Die Behandlung richtet sich individuell nach den vorliegenden Symptomen und Beschwerden.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Marfan syndrome type 1; Marfan's syndrome; MFS; MFS1

Enthält 1 zugehörigen Subtyp ↓
  • neonatal Marfan syndrome
MONDO:0007947OMIM 154700Orphanet 284963Orphanet 558MedGen 44287

Meester-Loeys-Syndrom

X-chromosomal-rezessiv

BGN-assoziiertes Aortenaneurysma und Aortendissektion mit Gelenk- und Skelettmerkmalen, vor allem bei männlichen Personen.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

MRLS; X-linked severe syndromic TAAD; X-linked severe syndromic thoracic aortic aneurysm and dissection

MONDO:0010515OMIM 300989Orphanet 622925MedGen 934778

Marfanoid-progeroid-Lipodystrophie-Syndrom

Autosomal-dominant

Bestimmte FBN1-Varianten, die einen großen, schlanken Körperbau mit nahezu vollständigem Fehlen von Körperfett und einem vorzeitig gealterten Erscheinungsbild verursachen.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Marfan lipodystrophy syndrome; MFLS

MONDO:0014831OMIM 616914Orphanet 300382MedGen 934763

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Übliche FBN1-Panels übersehen 5–10 % der pathogenen Varianten. Diese entgehen der Erkennung, weil sie sich in regulatorischen Regionen oder tiefen intronischen Sequenzen verbergen.

Die FBN1-Variante, die Ihr Aortenrisiko bedingt, wird möglicherweise nicht erkannt

Obwohl FBN1 das einzige Gen ist, das mit dem Marfan-Syndrom in Verbindung steht, unterscheiden sich gezielte Panels in ihrem Umfang. Die standardmäßige, auf Exome fokussierte Sequenzierung erfasst die meisten kodierenden Sequenzen, übersieht jedoch häufig Varianten in regulatorischen Regionen, tiefe intronische Veränderungen und komplexe Umlagerungen. Etwa 5–10 % der klinisch betroffenen Personen, die die überarbeiteten Ghent-Kriterien erfüllen, haben einen negativen molekulargenetischen Befund. Das liegt nicht daran, dass keine Variante vorhanden ist, sondern daran, dass Standardpanels nicht darauf ausgelegt sind, sie zu finden. Die Ganzgenomsequenzierung deckt FBN1 vollständig ab, einschließlich intronischer und regulatorischer Bereiche, und erfasst so das gesamte Spektrum pathogener Varianten.

Die genaue Kenntnis Ihrer FBN1-Variante steuert Ihre lebenslange Überwachungsstrategie

Eine bestätigte pathogene FBN1-Variante dient nicht nur der Diagnosebestätigung, sondern lässt auch eine Vorhersage über den Verlauf Ihrer Aortenerkrankung zu. Haploinsuffizienz-Varianten zeigen in der Regel eine langsamere Aortenprogression und ein geringeres Dissektionsrisiko, dominant-negative Varianten dagegen eine aggressive, früh einsetzende Erweiterung. Diese Genotyp-Phänotyp-Korrelation beeinflusst die Intensität der Überwachung, die Dosierung von Betablockern und den Zeitpunkt einer prophylaktischen Operation. Etwa 50 % der Verwandten ersten Grades in Ihrer Familie tragen die Variante. Ein Kaskadenscreening der Verwandten identifiziert präsymptomatische Angehörige, die mit der Überwachung beginnen können, bevor Komplikationen der Aorta auftreten.

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