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Halloween : -10 % sur le séquençage du génome entier

Rapport sur les affections · Musculosquelettique

Dystrophie musculaire de Duchenne et de Becker

Le séquençage du génome entier permet de lire l'intégralité du gène DMD (le plus grand gène du génome humain, avec 2,4 millions de paires de bases), en détectant toutes les points de cassure des délétions, les duplications et les variants profonds introniques, qui déterminent à la fois le diagnostic et l'éligibilité aux traitements.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire caractérisée par une faiblesse et une fonte musculaires rapidement progressives, dues à la dégénérescence des muscles squelettiques, lisses et cardiaques.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire récessive liée à l'X, causée par des variants pathogènes du gène DMD situé sur le chromosome Xp21.2. Ce gène code la dystrophine, une protéine structurale essentielle à l'intégrité de la membrane des fibres musculaires. Le déficit en dystrophine entraîne une dégénérescence progressive des fibres musculaires, une inflammation chronique et le remplacement du tissu musculaire par du tissu fibreux et adipeux. La DMD est la dystrophie musculaire sévère la plus fréquente chez l'enfant, touchant environ 1 naissance masculine sur 3 500 à 5 000 dans le monde. Les premiers signes apparaissent généralement entre 2 et 5 ans, sous forme de faiblesse musculaire proximale, qui se manifeste par des difficultés à courir, à monter les escaliers et à se relever du sol (signe de Gowers). Sans traitement, la perte de la marche survient vers 12 à 13 ans, et le décès par insuffisance respiratoire ou cardiaque survient généralement entre la fin de l'adolescence et le milieu de la vingtaine.

Environ 60 à 70 % des variants responsables de la DMD sont de grandes délétions touchant un ou plusieurs exons, concentrées dans deux régions à forte fréquence (exons 2 à 20 et exons 44 à 55). Les grandes duplications représentent 5 à 15 % des variants, et les 20 à 30 % restants sont des mutations ponctuelles (non-sens, décalage du cadre de lecture, site d'épissage). La règle du cadre de lecture permet de distinguer la DMD de la dystrophie musculaire de Becker (DMB), forme allélique moins sévère : les variants hors cadre, qui suppriment la production d'une dystrophine fonctionnelle, provoquent une DMD, tandis que les variants en phase, qui produisent une dystrophine tronquée mais partiellement fonctionnelle, provoquent une DMB. Cette corrélation génotype-phénotype guide le pronostic et, de plus en plus, le choix du traitement.

Le paysage thérapeutique de la DMD a été transformé par des thérapies de précision spécifiques à chaque génotype. Les oligonucléotides antisens d'saut d'exon rétablissent le cadre de lecture afin de produire une dystrophine tronquée mais fonctionnelle, faisant évoluer le phénotype DMD vers celui de la DMB. L'éteplirsen cible l'exon 51 (environ 13 % des patients atteints de DMD), le golodirsen et le viltolarsen ciblent l'exon 53 (environ 8 %), et le casimersen cible l'exon 45 (environ 8 %). L'ataluren cible les variants non-sens (codon stop prématuré), qui représentent environ 10 à 15 % des cas. La thérapie génique par remplacement (delandistrogene moxeparvovec, approuvée en 2023) utilise une micro-dystrophine délivrée par un vecteur AAV. Chacune de ces thérapies exige une caractérisation précise du variant DMD pour déterminer l'éligibilité, faisant du diagnostic génétique non seulement un outil diagnostique, mais aussi un outil directement thérapeutique.

La règle du cadre de lecture détermine si un variant DMD provoque une dystrophie musculaire de Duchenne (sévère, hors cadre) ou de Becker (moins sévère, en phase). La caractérisation précise des points de cassure détermine l'éligibilité à la thérapie par saut d'exon, une décision qui dépend de la connaissance des exons concernés.

Les 2 maladies que nous analysons

Dystrophie musculaire de Duchenne

Récessif lié à l’X

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire caractérisée par une faiblesse et une fonte musculaires rapidement progressives, dues à la dégénérescence des muscles squelettiques, lisses et cardiaques.

Ce que change un diagnostic

Corticoïdes (deflazacort, prednisone) ; oligonucléotides antisens de saut d'exon (eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen) ; ataluren pour les variants non-sens ; thérapie génique par micro-dystrophine (delandistrogene moxeparvovec) ; prise en charge cardiaque et respiratoire

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

DMD; Duchenne muscular dystrophy, X-linked recessive; muscular dystrophy, Duchenne type; severe dystrophinopathy, Duchenne type

MONDO:0010679OMIM 310200Orphanet 98896MedGen 3925

Dystrophie musculaire de Becker

Récessif lié à l’X

Une dystrophinopathie plus légère et à début plus tardif, causée par des variants du gène DMD qui laissent subsister une certaine dystrophine fonctionnelle, avec une faiblesse progressive des membres et un risque élevé de maladie du muscle cardiaque.

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

Becker dystrophinopathy; Becker muscular dystrophy, X-linked recessive; Becker's muscular dystrophy; BMD; muscular dystrophy pseudohypertrophic progressive, Becker type; muscular dystrophy, Becker type

Inclut 1 sous-type associé ↓
  • muscular dystrophy, pseudohypertrophic, with Internalized capillaries
MONDO:0010311OMIM 300376Orphanet 98895MedGen 182959

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les tests standards de recherche de délétions ou de duplications identifient les exons concernés, mais pas les points de cassure introniques précis. Les variants introniques profonds provoquant un épissage aberrant échappent aux panels ciblant uniquement les exons. Le séquençage du génome entier met en évidence l'architecture complète des variants.

Des points de cassure des délétions précis déterminent l'éligibilité au saut d'exon ; un test limité au niveau des exons est insuffisant

La MLPA (amplification multiplex de sondes ligaturées), test diagnostique de première intention pour la DMD, identifie les exons délétés ou dupliqués, mais ne permet pas de localiser avec une précision au nucléotide les points de cassure introniques. Pour l'éligibilité à la thérapie par saut d'exon, la localisation exacte du point de cassure détermine si le saut thérapeutique peut rétablir le cadre de lecture. De plus, les réarrangements complexes (inversions, délétions non contiguës et insertions-délétions) ne sont pas détectés de manière fiable par la MLPA. Le séquençage du génome entier cartographie les points de cassure des délétions au niveau nucléotidique pour l'ensemble des 79 exons du gène DMD et les 2,2 millions de paires de bases introniques intercalaires.

20 à 30 % des variants de DMD sont des mutations ponctuelles nécessitant le séquençage complet du gène pour être détectés

Un tiers des patients atteints de DMD présentent des mutations ponctuelles (non-sens, décalage du cadre de lecture ou variants du site d'épissage) plutôt que de grandes délétions ou duplications. La MLPA ne détecte pas les mutations ponctuelles ; ces patients nécessitent un séquençage complet du gène DMD comme deuxième étape diagnostique. Parmi les patients porteurs de mutations ponctuelles, ceux présentant des variants non-sens (codon stop prématuré) peuvent être éligibles à la thérapie par ataluren. Les variants profonds introniques créant des sites d'épissage cryptiques constituent une catégorie supplémentaire, détectable uniquement par un séquençage au-delà des exons codants. Le séquençage du génome entier détecte en un seul test les délétions, les duplications, les mutations ponctuelles et les variants profonds introniques, évitant ainsi un parcours diagnostique séquentiel en plusieurs tests.

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