Rapporto sulle condizioni · Muscoloscheletrico

Distrofia muscolare di Duchenne e di Becker

Il sequenziamento dell'intero genoma legge l'intero gene DMD (il gene più grande del genoma umano, con 2,4 milioni di paia di basi), individuando tutti i punti di rottura delle delezioni, le duplicazioni e le varianti introniche profonde che determinano sia la diagnosi sia l'idoneità al trattamento.

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La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia neuromuscolare caratterizzata da debolezza e atrofia muscolare a progressione rapida, dovute alla degenerazione della muscolatura scheletrica, liscia e cardiaca.

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia neuromuscolare recessiva legata al cromosoma X, causata da varianti patogene del gene DMD sul cromosoma Xp21.2, che codifica la distrofina, una proteina strutturale essenziale per l'integrità della membrana delle fibre muscolari. La carenza di distrofina porta alla progressiva degenerazione delle fibre muscolari, a infiammazione cronica e alla sostituzione del tessuto muscolare con tessuto fibrotico e adiposo. La DMD è la distrofia muscolare grave più comune in età infantile e colpisce circa 1 neonato maschio su 3.500-5.000 in tutto il mondo. L'esordio si verifica tipicamente tra i 2 e i 5 anni di età, con debolezza muscolare prossimale che si manifesta con difficoltà a correre, a salire le scale e ad alzarsi da terra (segno di Gowers). Senza trattamento, la perdita della deambulazione si verifica intorno ai 12-13 anni e il decesso per insufficienza respiratoria o cardiaca avviene in genere tra la tarda adolescenza e la metà dei vent'anni.

Circa il 60-70% delle varianti che causano la DMD sono grandi delezioni che interessano uno o più esoni, concentrate in due regioni ad alta frequenza (esoni 2-20 ed esoni 44-55). Le grandi duplicazioni rappresentano il 5-15% delle varianti, mentre il restante 20-30% è costituito da mutazioni puntiformi (nonsenso, frameshift, sito di splicing). La regola del frame di lettura distingue la DMD dalla distrofia muscolare di Becker (BMD), una condizione allelica più lieve: le varianti fuori frame, che eliminano la produzione di distrofina funzionale, causano la DMD, mentre le varianti in frame, che producono distrofina troncata ma parzialmente funzionale, causano la BMD. Questa correlazione genotipo-fenotipo orienta la prognosi e sempre più spesso la scelta del trattamento.

Il panorama terapeutico della DMD è stato trasformato da terapie di precisione specifiche per genotipo. Gli oligonucleotidi antisenso per l'exon skipping ripristinano il frame di lettura per produrre distrofina troncata ma funzionale, spostando il fenotipo DMD verso quello BMD. Eteplirsen agisce sull'esone 51 (~13% dei pazienti con DMD), golodirsen e viltolarsen sull'esone 53 (~8%) e casimersen sull'esone 45 (~8%). Ataluren agisce sulle varianti nonsenso (codone di stop prematuro), che rappresentano circa il 10-15% dei casi. La terapia genica sostitutiva (delandistrogene moxeparvovec, approvata nel 2023) utilizza una micro-distrofina veicolata da un vettore AAV. Ciascuna di queste terapie richiede una caratterizzazione definitiva della variante DMD per stabilirne l'idoneità, rendendo la diagnosi genetica non solo diagnostica ma direttamente terapeutica.

La regola del frame di lettura determina se una variante DMD produce la distrofia muscolare di Duchenne (grave, fuori frame) o di Becker (più lieve, in frame). La caratterizzazione precisa dei punti di rottura determina l'idoneità alla terapia con exon skipping, una decisione che dipende dalla conoscenza degli esoni coinvolti.

Distrofia muscolare di Duchenne

Recessiva legata all'X

Cosa cambia con una diagnosi

Corticosteroidi (deflazacort, prednisone); oligonucleotidi antisenso per l'exon-skipping (eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen); ataluren per varianti non-senso; terapia genica con micro-distrofina (delandistrogene moxeparvovec); gestione cardiaca e respiratoria

Geni analizzati

Conosciuto anche come

DMD; Duchenne muscular dystrophy, X-linked recessive; muscular dystrophy, Duchenne type; severe dystrophinopathy, Duchenne type

MONDO:0010679 OMIM 310200 Orphanet 98896 MedGen 3925

Distrofia muscolare di Becker

Recessiva legata all'X

Una distrofinopatia più lieve e a esordio più tardivo, causata da varianti del gene DMD che lasciano una quota di distrofina funzionale, con debolezza progressiva degli arti e un elevato rischio di malattia del muscolo cardiaco.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Becker dystrophinopathy; Becker muscular dystrophy, X-linked recessive; Becker's muscular dystrophy; BMD; muscular dystrophy pseudohypertrophic progressive, Becker type; muscular dystrophy, Becker type

Include 1 sottotipo correlato ↓

muscular dystrophy, pseudohypertrophic, with Internalized capillaries

MONDO:0010311 OMIM 300376 Orphanet 98895 MedGen 182959

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I test standard per le delezioni e duplicazioni identificano gli esoni coinvolti, ma non i precisi punti di rottura intronici. Le varianti introniche profonde che causano uno splicing anomalo non sono rilevabili con i pannelli focalizzati sui soli esoni. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce il quadro completo dell'architettura della variante.

La precisione dei punti di rottura delle delezioni determina l'idoneità all'exon skipping; il solo test a livello di esoni non è sufficiente

La MLPA (amplificazione di sonde legate e multiplex, multiplex ligation-dependent probe amplification), test diagnostico di primo livello standard per la DMD, identifica quali esoni sono deleti o duplicati, ma non può risolvere con precisione di singola base la posizione dei punti di rottura negli introni. Per l'idoneità alla terapia con exon skipping, la posizione esatta del punto di rottura determina se lo skipping terapeutico può ripristinare il frame di lettura. Inoltre, i riarrangiamenti complessi (inversioni, delezioni non contigue e inserzioni-delezioni) non vengono rilevati in modo affidabile dalla MLPA. Il sequenziamento dell'intero genoma mappa i punti di rottura delle delezioni a livello nucleotidico su tutti i 79 esoni del gene DMD e sui 2,2 milioni di paia di basi di sequenza intronica intermedia.

Il 20-30% delle varianti DMD è costituito da mutazioni puntiformi che richiedono il sequenziamento completo del gene per essere identificate

Un terzo dei pazienti con DMD presenta mutazioni puntiformi (varianti nonsenso, frameshift o di sito di splicing) anziché grandi delezioni o duplicazioni. La MLPA non rileva le mutazioni puntiformi; questi pazienti richiedono il sequenziamento completo del gene DMD come secondo passo diagnostico. Tra i pazienti con mutazioni puntiformi, quelli con varianti nonsenso (codone di stop prematuro) possono essere idonei alla terapia con ataluren. Le varianti introniche profonde che creano siti di splicing criptici costituiscono un'ulteriore categoria rilevabile solo mediante sequenziamento oltre gli esoni codificanti. Il sequenziamento dell'intero genoma individua in un unico test delezioni, duplicazioni, mutazioni puntiformi e varianti introniche profonde, eliminando il percorso diagnostico sequenziale con più test.

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Distrofia muscolare di Duchenne

Distrofia muscolare di Becker

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

La precisione dei punti di rottura delle delezioni determina l'idoneità all'exon skipping; il solo test a livello di esoni non è sufficiente

Il 20-30% delle varianti DMD è costituito da mutazioni puntiformi che richiedono il sequenziamento completo del gene per essere identificate

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