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Rapporto sulle condizioni · Muscoloscheletrico

Artrite reumatoide

Il sequenziamento dell'intero genoma individua varianti di HLA e delle vie immunitarie che influenzano il rischio di artrite reumatoide e la risposta al trattamento, offrendo a Lei e al Suo medico un quadro più completo.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una patologia autoimmune sistemica e cronica, caratterizzata da infiammazione delle membrane sinoviali e delle superfici articolari. Si manifesta principalmente come una poliartrite simmetrica ed erosiva che risparmia lo scheletro assiale ed è tipicamente associata alla presenza del fattore reumatoide nel siero.

L'artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmune sistemica e cronica, caratterizzata da un'infiammazione poliarticolare simmetrica che porta alla progressiva distruzione articolare e alla perdita della funzionalità. La prevalenza globale è stimata intorno allo 0,5-1% della popolazione, con una frequenza circa 2,5 volte superiore nelle donne rispetto agli uomini e un esordio tipico tra i 40 e i 60 anni (sebbene possa insorgere a qualsiasi età). L'ereditabilità è stimata intorno al 60%, a indicare una forte componente genetica nello sviluppo della malattia. Sono stati identificati oltre 100 loci GWAS associati alla predisposizione all'AR; i fattori di rischio genetico più rilevanti si trovano nella regione HLA, in particolare specifici alleli di HLA-DRB1 che condividono una sequenza comune di aminoacidi nella tasca di legame peptidica, definita "shared epitope" (epitopo condiviso, SE).

HLA-DRB1 e PTPN22 rappresentano insieme circa il 40% del rischio genetico complessivo dell'AR. HLA-DRB1 codifica per una molecola del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II; determinati alleli di HLA-DRB1 (DRB1*04:01, DRB1*04:04, DRB1*01:01) condividono sequenze aminoacidiche (posizioni 71, 74) che definiscono lo "shared epitope". Tale epitopo lega e presenta in modo preferenziale peptidi citrullinati ai linfociti T CD4+, innescando l'attivazione di linfociti T autoreattivi e inducendo la produzione di anticorpi anti-proteine citrullinate (anti-CCP), tipici dell'AR. Il gene PTPN22 codifica per la proteina tirosina fosfatasi N22, coinvolta nella segnalazione del recettore dei linfociti T; le varianti con perdita di funzione (Arg620Trp) incrementano, paradossalmente, l'attivazione dei linfociti T autoreattivi.

L'AR non è una semplice patologia mendeliana, bensì una condizione poligenica complessa in cui molteplici fattori di rischio genetico si combinano con fattori ambientali scatenanti (fumo, infezioni, fattori dietetici) ed eventi immunologici determinando la comparsa della malattia. La tipizzazione dell'epitopo condiviso di HLA-DRB1 ha valore prognostico: i pazienti che presentano alleli dello shared epitope mostrano tassi più elevati di positività agli anti-CCP, alterazioni radiografiche più marcate, esiti clinici peggiori e migliori percentuali di risposta ad alcuni DMARD. La comprensione delle basi genetiche dell'AR ha favorito lo sviluppo di terapie mirate: l'inibizione della via di IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) è nata dall'identificazione, mediante studi GWAS, di IL23R come locus di predisposizione all'AR, offrendo oggi nuove opzioni terapeutiche ai pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali.

La patologia che analizziamo

Una patologia autoimmune sistemica e cronica, caratterizzata da infiammazione delle membrane sinoviali e delle superfici articolari. Si manifesta principalmente come una poliartrite simmetrica ed erosiva che risparmia lo scheletro assiale ed è tipicamente associata alla presenza del fattore reumatoide nel siero.

Cosa cambia con una diagnosi

DMARD, immunomodulatori biologici, FANS, fisioterapia, consulenza genetica

Conosciuto anche come

RA

Include 10 sottotipi correlati ↓
  • ankylosing spondylitis
  • chronic childhood arthritis
  • Felty syndrome
  • juvenile ankylosing spondylitis
  • juvenile spondyloarthropathy
  • polyarticular juvenile rheumatoid arthritis
  • psoriasis-related juvenile idiopathic arthritis
  • psoriatic arthritis
  • rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease
  • rheumatoid vasculitis
MONDO:0008383OMIM 180300Orphanet 284130MedGen 2078

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I test genetici non rientrano nello standard diagnostico per l'AR. Il WGS permette una profilazione completa del rischio, in vista di una sua futura integrazione clinica.

L'AR coinvolge >100 loci genetici, ciascuno con un effetto individuale contenuto

Il contributo genetico all'artrite reumatoide coinvolge più di 100 loci, ciascuno con effetti individuali modesti; gli attuali test su un singolo gene o su pannelli genici limitati non sono in grado di rilevare tutti i fattori coinvolti. La tipizzazione di HLA-DRB1 viene talvolta eseguita per la valutazione prognostica, ma non è una pratica di routine. Il test genetico non sostituisce la diagnosi clinica e gli accertamenti sierologici (fattore reumatoide, anticorpi anti-CCP). Tuttavia, il sequenziamento dell'intero genoma fornisce i dati completi sulle varianti GWAS necessari per il futuro calcolo del punteggio di rischio poligenico, consentendo una valutazione personalizzata del rischio genetico che potrebbe in futuro guidare l'intensità della terapia e orientare lo screening dei familiari.

La comprensione della genetica ha rivoluzionato lo sviluppo dei farmaci per l'AR

La scoperta fondamentale che le varianti di IL23R proteggono dall'artrite reumatoide ha portato direttamente allo sviluppo di terapie: gli inibitori della via dell'IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) sono ora approvati per l'artrite reumatoide e producono risposte significative in sottogruppi di pazienti. Analogamente, l'identificazione di STAT4 come locus di suscettibilità ha guidato lo sviluppo di terapie mirate a STAT4. La comprensione della base genetica dell'artrite reumatoide ha soprattutto favorito lo sviluppo di farmaci e potrebbe in futuro rendere possibili approcci di medicina personalizzata: la scelta di specifiche terapie biologiche sulla base del profilo genetico individuale, per ottimizzare i tassi di risposta e ridurre al minimo gli effetti collaterali.

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