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Informe de afecciones · Metabólico

Diabetes tipo 1

La secuenciación del genoma completo proporciona una tipificación HLA-DR/DQ completa (los principales determinantes genéticos del riesgo de T1D), junto con variantes de la puntuación de riesgo poligénico, lo que permite estratificar a los niños con riesgo para programas de prevención y cribado en la era de teplizumab.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Trastorno metabólico caracterizado por niveles anormalmente altos de glucosa en sangre debido a una menor producción de insulina o a resistencia/desensibilización a la misma.

La diabetes tipo 1 (T1D) es una enfermedad autoinmune en la que la destrucción de las células beta del páncreas, mediada por linfocitos T, provoca una deficiencia absoluta de insulina. La T1D tiene una arquitectura genética fuerte pero compleja: la heredabilidad es de aproximadamente el 80 %, pero la penetrancia es incompleta, lo que refleja la importante influencia de modificadores no genéticos de la enfermedad (ambientales e infecciosos). Los genes de clase II del HLA explican aproximadamente el 40-50 % del riesgo genético total de T1D. Las combinaciones de haplotipos HLA de mayor riesgo, en particular DR3-DQ2 (HLA-DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01) y DR4-DQ8 (HLA-DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02), confieren un riesgo de T1D a lo largo de la vida considerablemente mayor cuando se heredan en combinación.

Los niños heterocigotos compuestos DR3/DR4 (un haplotipo DR3-DQ2 y un haplotipo DR4-DQ8) tienen un riesgo de T1D a lo largo de la vida de aproximadamente el 5-10 %, frente a aproximadamente el 0,4 % en la población general. Los familiares de primer grado de pacientes con T1D que presentan el genotipo DR3/DR4 tienen un riesgo absoluto aún mayor, que se aproxima al 15-25 % a lo largo de la vida. Los haplotipos HLA protectores, en particular HLA-DRB1*15:02 (DR15) junto con DQ6, reducen de forma sustancial el riesgo de T1D incluso cuando están presentes junto con alelos de riesgo. Otros loci no HLA (INS, PTPN22, CTLA4, IL2RA/CD25) aportan efectos individuales modestos, pero un riesgo poligénico combinado considerable.

La aprobación por la FDA en 2022 de teplizumab (Tzield), un anticuerpo monoclonal anti-CD3 que retrasó la aparición de la T1D una mediana de 2 o más años en personas con alto riesgo y varios autoanticuerpos en el estudio TrialNet, ha transformado la utilidad clínica de la estratificación del riesgo genético de T1D. Las personas con HLA de alto riesgo pueden ahora ser seguidas mediante el cribado de autoanticuerpos frente a islotes (identificación de la T1D presintomática en estadio 1), y quienes presentan 2 o más autoanticuerpos cumplen los requisitos para teplizumab, la primera terapia modificadora de la enfermedad que retrasa o podría prevenir la T1D clínica. Esto hace que la estratificación del riesgo genético en niños y hermanos de pacientes con T1D sea directamente aplicable de una forma que no era posible antes de 2022.

La diabetes monogénica (MODY), causada por variantes de un solo gen en GCK, HNF1A, HNF4A y otros genes factores de transcripción de las células beta, puede simular una T1D de inicio temprano, pero requiere un enfoque terapéutico completamente diferente. Distinguir la T1D de la MODY requiere una evaluación molecular completa.

La enfermedad que analizamos

Trastorno metabólico caracterizado por niveles anormalmente altos de glucosa en sangre debido a una menor producción de insulina o a resistencia/desensibilización a la misma.

Qué cambia un diagnóstico

Teplizumab (Tzield) para la DM1 presintomática en estadio 2 (aprobado por la FDA en 2022); reposición de insulina al inicio clínico de la DM1; cribado de autoanticuerpos de TrialNet para familiares de alto riesgo; sistemas de infusión de insulina en asa cerrada

Genes analizados

También conocida como

diabetes; diabetes mellitus (disease); DM

Incluye 48 subtipos relacionados ↓
  • cystic fibrosis-related diabetes
  • DEND syndrome
  • developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes 1
  • developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes 2
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 1
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 2
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 3
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 4
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 5
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 2
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 3
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 4
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 1
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 2
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 3
  • diabetic ketoacidosis
  • EIF2B1-related permanent neonatal diabetes with transient liver dysfunction
  • Fanconi renotubular syndrome 4 with maturity-onset diabetes of the young
  • gestational diabetes
  • intermediate DEND syndrome
  • latent autoimmune diabetes in adults
  • lipoatrophic diabetes
  • maternally-inherited diabetes and deafness
  • maturity-onset diabetes of the young
  • maturity-onset diabetes of the young type 1
  • maturity-onset diabetes of the young type 10
  • maturity-onset diabetes of the young type 11
  • maturity-onset diabetes of the young type 13
  • maturity-onset diabetes of the young type 14
  • maturity-onset diabetes of the young type 2
  • maturity-onset diabetes of the young type 3
  • maturity-onset diabetes of the young type 4
  • maturity-onset diabetes of the young type 6
  • maturity-onset diabetes of the young type 7
  • maturity-onset diabetes of the young type 8
  • maturity-onset diabetes of the young type 9
  • maturity-onset diabetes of the young, type 12
  • monogenic diabetes
  • neonatal diabetes mellitus
  • neonatal diabetes mellitus with congenital hypothyroidism
  • permanent neonatal diabetes mellitus
  • permanent neonatal diabetes mellitus 1
  • permanent neonatal diabetes mellitus-pancreatic and cerebellar agenesis syndrome
  • renal cysts and diabetes syndrome
  • transient neonatal diabetes mellitus
  • type 1 diabetes mellitus
  • type 2 diabetes mellitus
  • type 5 diabetes mellitus
MONDO:0005015MedGen 8350

Por qué secuenciar el genoma completo

La tipificación HLA para la estratificación del riesgo de DM1 requiere una determinación de alelos de clase II de alta resolución a 4 dígitos. La secuenciación del genoma completo proporciona el haplotipado completo de HLA-DR/DQ junto con las variantes de puntuación de riesgo poligénico y la evaluación de genes MODY en una sola prueba.

La identificación del HLA de alto riesgo permite acceder a la prevención con teplizumab y a la monitorización de autoanticuerpos antes de la aparición de síntomas

Para ser candidato a teplizumab se requiere un diagnóstico de T1D presintomática en estadio 2: la presencia de 2 o más autoanticuerpos frente a islotes y una tolerancia anormal a la glucosa. La identificación de la T1D en estadio 2 requiere una monitorización sistemática de autoanticuerpos, dirigida a las personas que se sabe que tienen un riesgo genético elevado. Sin la estratificación del riesgo HLA, esta monitorización solo se realiza en los familiares de primer grado de pacientes con T1D (que reciben el cribado de TrialNet); la población mucho más numerosa de personas con riesgo genético que no tienen antecedentes familiares de T1D no se identifica de forma sistemática. La tipificación HLA basada en la secuenciación del genoma completo puede identificar a estas personas de alto riesgo e indicar el cribado de autoanticuerpos y la inclusión en TrialNet.

La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente los genes de la MODY, distinguiendo la T1D de la diabetes monogénica tratable

La diabetes de inicio en la juventud (MODY), causada por variantes heterocigotas únicas en GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B y otros genes, se diagnostica con frecuencia erróneamente como diabetes tipo 1 o tipo 2. La MODY representa aproximadamente el 1-2 % de todos los diagnósticos de diabetes, pero puede suponer hasta el 5-10 % de los casos de diabetes de inicio juvenil. La distinción clínica es fundamental: la GCK-MODY normalmente no requiere tratamiento; la HNF1A y la HNF4A-MODY son extremadamente sensibles a las sulfonilureas y pueden no necesitar insulina. La secuenciación del genoma completo evalúa los haplotipos HLA para determinar el riesgo de T1D junto con la secuenciación completa del panel de genes de la MODY, una combinación que resuelve la ambigüedad diagnóstica en presentaciones atípicas de diabetes de inicio juvenil.

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