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Informe de afecciones · Metabólico

Fenilcetonuria (FCU)

La secuenciación del genoma completo identifica variantes del gen PAH que predicen la respuesta a la BH4, lo que permite a su médico considerar el tratamiento con sapropterina, que podría reducir la restricción dietética y mejorar su calidad de vida.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno metabólico hereditario causado por variantes en el gen PAH, en el cual el organismo no puede descomponer el aminoácido fenilalanina. Sin una dieta especial desde la infancia, la fenilalanina se acumula y causa daños en el cerebro.

La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo de la fenilalanina causado por mutaciones en el gen PAH, que codifica la fenilalanina hidroxilasa, la enzima que convierte la fenilalanina en tirosina. Las variantes del gen PAH con pérdida de función alteran esta conversión de aminoácidos, fundamental para el organismo, lo que provoca la acumulación de fenilalanina a niveles tóxicos y un déficit de tirosina. La PKU no tratada causa discapacidad intelectual grave, problemas de conducta, regresión neurológica, eczema, piel clara y un olor corporal característico a moho o a ratón. Sin embargo, el tratamiento precoz con una dieta restringida en fenilalanina de por vida previene todas estas manifestaciones; las personas tratadas desarrollan una inteligencia normal y tienen una esperanza de vida normal.

La PKU afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000 a 1 de cada 15.000 personas en poblaciones europeas, con una prevalencia más alta en algunas poblaciones asiáticas y de Oriente Medio. Se han catalogado más de 1.100 variantes del gen PAH, lo que muestra una gran heterogeneidad genética. La PKU se detecta mediante el cribado neonatal universal en los 50 estados de Estados Unidos desde la década de 1960, uno de los primeros logros en la prevención de enfermedades genéticas. Es fundamental señalar que aproximadamente el 25-50 % de los pacientes con PKU presenta variantes del gen PAH que confieren respuesta a la BH4 (tetrahidrobiopterina); estas personas pueden responder a la sapropterina (Kuvan), un cofactor sintético de la BH4 que potencia la actividad residual de la enzima PAH y que puede permitir dietas mucho menos restrictivas. La correlación genotipo-fenotipo es sólida: determinadas clases de variantes (en particular, las mutaciones missense que mantienen actividad residual) responden a la BH4, mientras que las variantes nulas y las mutaciones por desplazamiento de marco no responden.

El diagnóstico de una variante del gen PAH identificado al nacer mediante el cribado neonatal exige una intervención dietética inmediata con restricción de fenilalanina; esto evita por completo la discapacidad intelectual y las manifestaciones neurológicas. La correlación genotipo-fenotipo orienta directamente el tratamiento: las variantes sensibles a la BH4 pueden hacer que los pacientes sean candidatos a la terapia con sapropterina, lo que podría permitir dietas menos restrictivas y una mejor calidad de vida en comparación con una restricción severa de fenilalanina de por vida. El tratamiento precoz es esencial; incluso periodos breves de niveles elevados de fenilalanina en el periodo neonatal pueden causar daño cognitivo permanente. El diagnóstico genético permite el estudio de portadores entre los familiares y el asesoramiento preconcepcional para las personas afectadas que planean un embarazo (la PKU materna requiere un control dietético estricto durante el embarazo para prevenir daños en el feto).

Aproximadamente el 25-50 % de los pacientes con PKU presenta variantes del gen PAH sensibles a la BH4, que responden a la terapia con sapropterina y que podrían permitir dietas menos restrictivas y una mejor calidad de vida.

La enfermedad que analizamos

Fenilcetonuria

Autosómica recesiva

Trastorno del metabolismo de la fenilalanina debido a la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que provoca discapacidad intelectual si no se trata.

Qué cambia un diagnóstico

Dieta restringida en fenilalanina, tratamiento con sapropterina (BH4) para variantes con respuesta a BH4, alimentos para usos médicos especiales, cribado neonatal

Genes analizados

También conocida como

hyperphenylalaninemia, non-PKU mild; PAH deficiency; phenylalanine hydroxylase deficiency; PKU

Incluye 4 subtipos relacionados ↓
  • classic phenylketonuria
  • mild phenylketonuria
  • tetrahydrobiopterin-responsive phenylketonuria
  • tetrahydrobiopterin-unresponsive phenylketonuria
MONDO:0009861OMIM 261600Orphanet 716MedGen 19244

Por qué secuenciar el genoma completo

El análisis de variantes en PAH es fundamental para predecir la respuesta a BH4 y la tolerancia dietética. Se han descrito más de 1100 variantes con una sólida correlación genotipo-fenotipo. La secuenciación del genoma completo complementa, pero no sustituye, al cribado neonatal.

El genotipo de PAH predice la respuesta a BH4 y la flexibilidad dietética

Aunque la PKU se detecta mediante el cribado neonatal (el estándar de atención para la detección precoz), las pruebas genéticas desempeñan un papel fundamental para predecir la respuesta a la BH4 y la tolerancia dietética. Aproximadamente el 25-50 % de los pacientes con PKU presenta variantes del gen PAH que responden a la sapropterina (Kuvan), un cofactor de la BH4 que potencia la actividad residual de la PAH. Determinadas clases de variantes, en particular las mutaciones missense que mantienen la actividad enzimática residual, predicen la respuesta a la BH4, mientras que las variantes nulas y las mutaciones por desplazamiento de marco no la predicen. Se han catalogado más de 1.100 variantes del gen PAH con una fuerte correlación genotipo-fenotipo. La secuenciación del genoma completo detecta todas las variantes del gen PAH y permite predecir con precisión la respuesta a la sapropterina, lo que se confirma mediante pruebas clínicas de carga con BH4.

Identificar la respuesta a BH4 puede aportar mayor flexibilidad dietética y mejorar la calidad de vida

El diagnóstico de las variantes en PAH combinado con las pruebas de respuesta a BH4 puede mejorar de forma sustancial la calidad de vida de los pacientes con PKU. Seguir una restricción estricta de fenilalanina de por vida resulta complejo y repercute en la nutrición, la integración social y el bienestar psicológico. Los pacientes que responden a BH4 pueden optar al tratamiento con sapropterina, capaz de normalizar parcialmente el metabolismo de la fenilalanina y permitir una dieta menos restrictiva. Esto se traduce en una mayor variedad de alimentos, un mejor estado nutricional y una superior calidad de vida, manteniendo en todo momento los niveles de fenilalanina en rangos seguros. Incluso una pequeña reducción en las restricciones dietéticas aporta importantes beneficios psicosociales. El estudio genético permite determinar qué pacientes pueden beneficiarse de esta estrategia.

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