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Informe de afecciones · Metabólico

Enfermedad de Niemann-Pick tipo C

La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente SMPD1 (tipos A y B) y NPC1/NPC2 (tipo C), e identifica variantes tratables en NPC1/NPC2 en adultos que presentan parálisis vertical de la mirada, ataxia cerebelosa o deterioro cognitivo de inicio temprano.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

La NPC es una enfermedad compleja de almacenamiento de lípidos caracterizada principalmente por la acumulación de colesterol no esterificado en el compartimento endosómico/lisosómico tardío.

La enfermedad de Niemann-Pick (NPD) engloba trastornos de depósito lisosomal genética y clínicamente distintos. Los tipos A y B están causados por variantes patogénicas en SMPD1 (esfingomielina fosfodiesterasa 1) en el cromosoma 11p15.4, que codifica la esfingomielinasa ácida; su deficiencia provoca la acumulación de esfingomielina en los macrófagos del hígado, el bazo, el pulmón y el cerebro. El tipo A es una afección neurodegenerativa infantil grave que causa la muerte antes de los 3 años; el tipo B es una forma atenuada con afectación principalmente visceral y características neurológicas variables, con supervivencia hasta la edad adulta.

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) está causada por variantes en NPC1 (95 %) o NPC2 (5 %), situados en cromosomas diferentes (estos genes codifican proteínas que median el transporte intracelular de colesterol), y es fisiopatológica y clínicamente distinta de los tipos A y B.

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) es posiblemente el trastorno de depósito lisosomal más difícil de diagnosticar. En las formas de inicio en la adolescencia y en la edad adulta (que representan aproximadamente el 50 % de todos los casos de NPC), la presentación se confunde con afecciones neurológicas y psiquiátricas comunes: parálisis supranuclear vertical de la mirada (PSVM, un hallazgo casi patognomónico de NPC pero a menudo no reconocido), ataxia cerebelosa, distonía, disartria, disfagia, deterioro cognitivo y síntomas psiquiátricos como psicosis, depresión y ansiedad. El tiempo medio desde la aparición de los síntomas hasta el diagnóstico de NPC en los casos de inicio en la adolescencia o la edad adulta es de aproximadamente 4-7 años, durante los cuales los pacientes pueden recibir diagnósticos erróneos de esclerosis múltiple, ataxia espinocerebelosa, trastorno bipolar o esquizofrenia.

El miglustat (Zavesca), una terapia de reducción del sustrato, está aprobado en Europa para la estabilización neurológica en NPC; ralentiza la velocidad de progresión neurológica y es más eficaz cuando se inicia en una fase temprana de la enfermedad. El arimoclomol, un amplificador de proteínas de choque térmico, se encuentra en una fase avanzada de desarrollo clínico para NPC. Estas terapias modificadoras de la enfermedad hacen que el diagnóstico molecular de NPC sea directamente terapéutico: una variante patogénica confirmada en NPC1 o NPC2 permite al paciente acceder al miglustat y a la inclusión en ensayos clínicos con arimoclomol. En los tipos A y B, el olipudasa alfa (Xenpozyme), una terapia de reemplazo enzimático, fue aprobado en 2022 para las manifestaciones no neurológicas de la deficiencia de esfingomielinasa ácida.

La NPC de inicio muy tardío (edad >40 años) puede presentarse como una demencia atípica o un síndrome similar a la demencia frontotemporal. Debe considerarse la NPC en cualquier adulto menor de 60 años con parálisis vertical de la mirada, ataxia cerebelosa no explicada o deterioro cognitivo temprano acompañado de esplenomegalia.

La enfermedad que analizamos

Autosómica recesiva

La NPC es una enfermedad compleja de almacenamiento de lípidos caracterizada principalmente por la acumulación de colesterol no esterificado en el compartimento endosómico/lisosómico tardío.

Qué cambia un diagnóstico

NPC: miglustat (Zavesca, aprobado en la UE); arimoclomol (en ensayos clínicos); Tipos A/B: olipudasa alfa (Xenpozyme, aprobada en 2022 para manifestaciones no neurológicas); tratamiento de soporte; puede considerarse el uso de miglustat antes de la confirmación molecular dada la dificultad diagnóstica

Genes analizados

También conocida como

Niemann Pick Disease Type C; NPC

Incluye 7 subtipos relacionados ↓
  • Niemann-Pick disease type C, adult neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, juvenile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, late infantile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, severe early infantile neurologic onset
  • Niemann-Pick disease type C, severe perinatal form
  • Niemann-Pick disease, type C1
  • Niemann-Pick disease, type C2
MONDO:0018982Orphanet 646MedGen 67399

Por qué secuenciar el genoma completo

SMPD1 y NPC1/NPC2 son genes distintos que requieren pruebas diferentes. Los biomarcadores de oxisteroles en plasma sirven para el cribado de NPC, pero no son específicos; la confirmación molecular requiere la secuenciación completa de NPC1 y NPC2. La secuenciación del genoma completo evalúa simultáneamente todos los genes de Niemann-Pick.

La parálisis vertical de la mirada en un adulto joven es prácticamente patognomónica de NPC, pero la confirmación de NPC requiere una prueba molecular

La parálisis supranuclear vertical de la mirada (movimiento vertical voluntario de los ojos reducido o ausente) es el rasgo clínico más distintivo de NPC y rara vez se observa en otras afecciones. Combinada con ataxia cerebelosa, deterioro cognitivo y antecedentes de ictericia neonatal prolongada o esplenomegalia en la infancia, debe motivar una evaluación inmediata para NPC. La medición de oxisteroles en plasma (24S-hidroxicolesterol, 25-hidroxicolesterol, 7-cetocolesterol) constituye un biomarcador de cribado sensible, pero no específico. El diagnóstico molecular confirmatorio requiere la secuenciación completa de NPC1 (42 exones) y de NPC2, genes que no tienen puntos calientes y requieren un análisis de todo el gen. La secuenciación del genoma completo proporciona este análisis de forma simultánea.

La terapia con miglustat requiere un diagnóstico molecular confirmado y debe iniciarse lo antes posible en la enfermedad neurológica NPC

El efecto del miglustat en NPC consiste en ralentizar la progresión; no revierte el daño neurológico ya sufrido. Los datos de ensayos clínicos y de estudios de registro muestran de forma consistente que iniciar antes el tratamiento con miglustat en el curso de la enfermedad neurológica se asocia a una mejor conservación de la función neurológica. Cada año de retraso diagnóstico en la NPC de inicio en la edad adulta supone un año más de acumulación de daño neurológico antes de que pueda empezar el tratamiento. Confirmar el diagnóstico molecular de NPC1 o NPC2 es requisito previo para iniciar el miglustat; un diagnóstico basado solo en síntomas no es suficiente para la autorización del fármaco en la mayoría de las jurisdicciones. La secuenciación del genoma completo reduce el tiempo hasta la confirmación molecular.

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