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Informe de afecciones · Metabólico

Enfermedad de Gaucher

La secuenciación del genoma completo identifica variantes del gen GBA que provocan acumulación lisosomal, lo que permite una terapia de reemplazo enzimático o de reducción de sustrato adaptada a su subtipo genético.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno hereditario de almacenamiento lisosomal causado por variantes en el gen GBA1, en el que se acumula una sustancia grasa (glucocerebrósido), principalmente en el bazo, el hígado y la médula ósea. El tipo 1 es el más frecuente; los tipos 2 y 3 también afectan al cerebro.

La enfermedad de Gaucher es un trastorno de depósito lisosomal autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen GBA, que codifica la glucocerebrosidasa, la enzima que descompone la glucocerebrosidasa en glucosa y ceramida. Las variantes de pérdida de función del gen GBA dificultan esta degradación, lo que provoca la acumulación de glucocerebrósido en los macrófagos y otras células, dando lugar a las características células de Gaucher cargadas de lípidos. La enfermedad se manifiesta en tres tipos clínicos: el tipo 1 (no neuronopática, ~95 % de los casos) presenta hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia y enfermedad ósea progresiva; el tipo 2 (neuronopática aguda, poco frecuente) es mortal entre los 2 y los 4 años de edad; y el tipo 3 (neuronopática crónica) muestra un deterioro neurológico progresivo junto con afectación de órganos.

La enfermedad de Gaucher afecta a aproximadamente 1 de cada 40.000 a 1 de cada 60.000 personas en todo el mundo, aunque su prevalencia es mucho mayor en las poblaciones judías asquenazíes (~1 de cada 850). Se han identificado más de 400 variantes del gen GBA. Cuatro mutaciones fundadoras asquenazíes (N370S, 84GG, L444P e IVS2+1G>A) explican aproximadamente el 96 % de los alelos en esa población. El genotipo predice la gravedad: las variantes del tipo 1 (no neuronopática) suelen conservar actividad enzimática residual (~10-30 %), mientras que las variantes de los tipos 2 y 3 (neuronopáticas) reducen la actividad de forma más acusada o producen una enzima mal plegada. Curiosamente, los portadores heterocigotos del gen GBA (aproximadamente el 1-3 % de la población general) tienen un riesgo de enfermedad de Parkinson entre 5 y 10 veces superior, lo que revela un vínculo inesperado entre la disfunción lisosomal y la neurodegeneración.

El diagnóstico confirmado de una variante patogénica del gen GBA permite la terapia de reemplazo enzimático (imiglucerasa, velaglucerasa alfa) o la terapia de reducción de sustrato (eliglustat para el tipo 1, miglustat para los tipos 1 y 3), ambas aprobadas por la FDA y que actúan directamente sobre la consecuencia molecular de la pérdida del gen GBA. Las variantes del tipo 1 (no neuronopática) suelen responder bien, ya que los tratamientos reducen la hepatoesplenomegalia, mejoran los parámetros hematológicos y detienen la progresión de la enfermedad ósea. El tipo 2 (neuronopático agudo) no dispone actualmente de tratamientos eficaces que modifiquen la enfermedad. El tipo 3 muestra una respuesta variable a la terapia de reemplazo enzimático. La eficacia del tratamiento se correlaciona con el genotipo: la variante N370S (más leve) suele responder mejor que la L444P (más grave). El diagnóstico genético permite iniciar el tratamiento de forma temprana, previniendo complicaciones irreversibles en órganos y huesos.

El genotipo del gen GBA predice el tipo clínico y la respuesta al tratamiento: las variantes del tipo 1 suelen responder bien a la terapia de reemplazo enzimático o a la terapia de reducción de sustrato, mientras que el tipo 2 no tiene tratamiento y el tipo 3 muestra una respuesta variable.

La enfermedad que analizamos

Autosómica recesiva

La enfermedad de Gaucher (EG) es un trastorno de almacenamiento lisosomal que abarca tres formas principales (tipos 1, 2 y 3), una forma fetal y una variante con afectación cardíaca (enfermedad de Gaucher - oftalmoplejía - calcificación cardiovascular o enfermedad similar a Gaucher).

Qué cambia un diagnóstico

Terapia de sustitución enzimática, terapia de reducción de sustrato, tratamiento de soporte, trasplante de médula ósea

Genes analizados

También conocida como

acid beta-glucosidase deficiency; acute cerebral Gaucher disease; Gaucher syndrome; glucocerebrosidase deficiency; glucocerebrosidosis; glucosyl cerebroside lipidosis; glucosylceramidase deficiency; glucosylceramide beta-glucosidase deficiency; lipoid histiocytosis (kerasin type); sphingolipidosis 1

Incluye 5 subtipos relacionados ↓
  • Gaucher disease perinatal lethal
  • Gaucher disease type I
  • Gaucher disease type II
  • Gaucher disease type III
  • Gaucher disease-ophthalmoplegia-cardiovascular calcification syndrome
MONDO:0018150Orphanet 355MedGen 42164

Por qué secuenciar el genoma completo

El análisis de GBA presenta una gran complejidad técnica debido a la interferencia con su pseudogén. Existen más de 400 variantes y la secuenciación convencional suele arrojar resultados ambiguos.

La secuenciación de GBA requiere técnicas especializadas para distinguir las variantes reales de los artefactos del pseudogén

La secuenciación de GBA resulta compleja a nivel técnico porque este gen cuenta con un pseudogén (GBAP1) en el cromosoma 1 con el que comparte un 96 % de identidad de secuencia. La secuenciación estándar de lecturas cortas suele alinear de forma errónea las secuencias de GBA y GBAP1, lo que genera resultados ambiguos o incorrectos. Además, la secuenciación del exoma por sí sola puede no detectar deleciones grandes o reordenamientos complejos. Se han identificado más de 400 variantes en GBA, muchas de ellas específicas de ciertas poblaciones. Por ello, disponer de un estudio especializado de GBA con una rigurosa anotación bioinformática y tecnología de lectura larga resulta esencial para garantizar la precisión diagnóstica. La secuenciación del genoma completo con los controles bioinformáticos adecuados permite detectar las variantes de GBA discriminando eficazmente la presencia del pseudogén.

La elección del tratamiento según el genotipo mejora los resultados de forma significativa

Una variante patogénica confirmada del gen GBA permite la terapia de reemplazo enzimático (imiglucerasa, velaglucerasa alfa) o la terapia de reducción de sustrato (eliglustat, miglustat), fármacos aprobados por la FDA que actúan directamente sobre la acumulación de glucocerebrósido. La respuesta al tratamiento se correlaciona con el genotipo: las variantes del tipo 1 (no neuronopáticas) suelen responder bien, con una rápida reducción de la hepatoesplenomegalia y una mejoría de los parámetros hematológicos y óseos. Las variantes más leves (N370S) suelen responder mejor que las más graves (L444P). El inicio temprano del tratamiento previene complicaciones irreversibles en órganos y huesos. Los portadores heterocigotos del gen GBA identificados mediante el cribado en cascada pueden beneficiarse de una vigilancia neurológica reforzada por el riesgo de enfermedad de Parkinson.

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