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Informe de afecciones · Metabólico

Enfermedad de Fabry

La secuenciación del genoma completo identifica todas las variantes de GLA (incluidas las variantes de significado incierto, que representan el reto diagnóstico de la enfermedad de Fabry), y proporciona el genotipo completo para orientar el inicio del tratamiento de reemplazo enzimático.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Trastorno hereditario de depósito lisosomal causado por variantes en el gen GLA, en el que una sustancia grasa (Gb3) se acumula en las células del organismo. Puede provocar dolor, enfermedad renal, problemas cardíacos y accidentes cerebrovasculares, y afecta tanto a hombres como a mujeres.

La enfermedad de Fabry (enfermedad de Anderson-Fabry) es una enfermedad de depósito lisosomal ligada al cromosoma X, causada por variantes patogénicas en el gen GLA, situado en el cromosoma Xq22.1, que codifica la alfa-galactosidasa A (alfa-Gal A). El déficit de alfa-Gal A provoca la acumulación progresiva de globotriaosilceramida (Gb3) y de su forma desacilada, lyso-Gb3, en las células endoteliales y del músculo liso de los vasos sanguíneos, en las células tubulares renales, los cardiomiocitos, las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal y otros tipos celulares. La enfermedad de Fabry es una de las enfermedades de depósito lisosomal más frecuentes; la forma clásica (en varones hemicigotos) se estima en 1 de cada 40.000-60.000, aunque los estudios de cribado neonatal sugieren que la prevalencia real (incluidas las formas atípicas de inicio tardío) podría ser considerablemente mayor.

La enfermedad de Fabry clásica (grave) en varones hemicigotos se manifiesta en la infancia con episodios de acroparestesias (crisis de dolor neuropático en las extremidades desencadenadas por la fiebre, el ejercicio o los cambios de temperatura), intolerancia al calor, angioqueratomas (pequeñas lesiones cutáneas rojas), hipohidrosis (disminución de la sudoración) y verticilata corneal en la exploración con lámpara de hendidura. El daño multiorgánico se acumula con el tiempo: la nefropatía progresiva conduce a una insuficiencia renal terminal, habitualmente hacia la cuarta o quinta década de la vida; la hipertrofia ventricular izquierda y la miocardiopatía aparecen prácticamente en todos los pacientes; y la enfermedad cerebrovascular provoca ictus a una edad media de 37 años. Las mujeres heterocigotas presentan una expresión variable: algunas son portadoras casi asintomáticas, mientras que otras desarrollan síntomas de gravedad comparable a la de los varones hemicigotos, sobre todo afectación cardiaca y neurológica.

El tratamiento de reemplazo enzimático (TRE) con agalsidasa alfa (Replagal) o agalsidasa beta (Fabrazyme) está disponible desde 2001-2003 y ralentiza de forma considerable la progresión de la enfermedad, en especial cuando se inicia antes de que se produzca una fibrosis orgánica irreversible. La migalastat (Galafold), un chaperón farmacológico oral, constituye una alternativa terapéutica para los pacientes con variantes GLA susceptibles, que representan aproximadamente entre el 35 y el 50 % de todas las variantes patogénicas de GLA. La urgencia del diagnóstico molecular se debe a la evidencia de que los beneficios del TRE son mayores cuando se inicia de forma temprana; los pacientes que comienzan el tratamiento después de que se haya desarrollado una fibrosis renal o cardiaca significativa presentan una respuesta terapéutica atenuada. A pesar de ello, el retraso medio en el diagnóstico sigue siendo de 13 a 16 años; la mayoría de los pacientes presentan síntomas durante más de una década antes de que se establezca el diagnóstico correcto.

Las variantes de Fabry cardiacas y renales de inicio tardío (en particular la p.Asn215Ser en varones) producen afectación aislada de un órgano sin las características clásicas de la infancia, y con frecuencia no se detectan. Las variantes GLA de significado incierto requieren una evaluación funcional cuidadosa.

La enfermedad que analizamos

Recesiva ligada al cromosoma X

La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad de depósito lisosomal progresiva, hereditaria y multisistémica, caracterizada por manifestaciones neurológicas, cutáneas, renales, cardiovasculares, cocleovestibulares y cerebrovasculares específicas.

Qué cambia un diagnóstico

Terapia de sustitución enzimática (agalsidasa alfa o agalsidasa beta); migalastat (Galafold) para variantes del gen GLA susceptibles; tratamiento del dolor (carbamazepina, gabapentina); nefroprotección con IECA/ARA-II; implante de dispositivos cardíacos para el control de arritmias.

Genes analizados

También conocida como

Alpha-galactosidase A deficiency; Anderson-Fabry disease; angiokeratoma corporis diffusum; diffuse angiokeratoma; Fabry's disease; FD

MONDO:0010526OMIM 301500Orphanet 324MedGen 8083

Por qué secuenciar el genoma completo

Los ensayos enzimáticos convencionales en mujeres suelen arrojar resultados normales o limítrofes debido a la inactivación preferencial del cromosoma X, lo que hace imprescindible el genotipado molecular de GLA. Las variantes raras de GLA que se encuentran fuera de los paneles habituales de puntos calientes requieren la secuenciación completa del gen.

Los ensayos enzimáticos de alfa-Gal A no son fiables en las mujeres heterocigotas; el diagnóstico molecular es el método de referencia

En los varones hemicigotos, la actividad de la alfa-galactosidasa A en los leucocitos es un marcador diagnóstico fiable: la actividad está gravemente reducida (<1 % de la normal en la enfermedad de Fabry clásica). En las mujeres heterocigotas, sin embargo, la inactivación sesgada del cromosoma X produce un amplio rango de actividades enzimáticas, desde casi normales hasta gravemente reducidas, lo que hace que el ensayo enzimático no sea fiable para el diagnóstico en mujeres. Una mujer con una variante patogénica de GLA cuyo cromosoma X inactivado es mayoritariamente el que porta la variante puede tener una actividad enzimática dentro del intervalo de referencia normal y ser excluida incorrectamente del diagnóstico. El genotipado molecular de GLA es el método diagnóstico definitivo en mujeres, y la secuenciación del genoma completo proporciona el análisis completo de la secuencia de GLA para todos los tipos de variantes.

La susceptibilidad de la variante a la migalastat determina si un paciente puede utilizar la terapia oral, y requiere una identificación precisa de la variante

La migalastat es un chaperón farmacológico oral que estabiliza determinadas conformaciones mutantes de la alfa-Gal A, permitiendo el plegamiento correcto de la proteína y su tráfico lisosomal. La migalastat está aprobada únicamente para las variantes de GLA clasificadas como «susceptibles» en las bases de datos regulatorias, determinadas mediante ensayos funcionales in vitro. Aproximadamente entre el 35 y el 50 % de las variantes patogénicas de GLA son susceptibles. Esta clasificación de susceptibilidad es específica de cada variante: la misma variante debe figurar en la base de datos de la migalastat. Para que un paciente pueda acceder al tratamiento con migalastat en lugar del TRE intravenoso, su variante exacta de GLA debe identificarse con precisión. Un informe a nivel de variante obtenido mediante la secuenciación completa de GLA permite realizar esta determinación; un ensayo enzimático sin identificación de la variante no puede hacerlo.

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