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Informe de afecciones · Metabólico
La secuenciación del genoma completo identifica variantes en UGT1A1 que determinan el nivel de seguridad con el que metaboliza fármacos quimioterápicos, antirretrovirales y otros medicamentos esenciales.
Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.
Un trastorno hereditario autosómico recesivo caracterizado por hiperbilirrubinemia no conjugada, que da lugar a una ictericia intermitente benigna.
El síndrome de Gilbert es una hiperbilirrubinemia no conjugada benigna que afecta aproximadamente al 2-20 % de la población general, según el origen étnico. Se debe a una actividad reducida de la UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1), la enzima responsable de conjugar la bilirrubina para facilitar su eliminación. La causa genética predominante es el polimorfismo UGT1A1*28, que consiste en siete repeticiones TA en la caja TATA del promotor de UGT1A1 (en lugar de las seis habituales), lo que reduce la expresión de la enzima a aproximadamente el 30 % de lo normal. Desde el punto de vista clínico, el síndrome de Gilbert en sí es benigno: los pacientes presentan ictericia leve (normalmente con bilirrubina <6 mg/dl), que puede empeorar de forma transitoria con el ayuno, la enfermedad o el estrés, pero que no supone ningún riesgo para la salud.
La importancia crítica del genotipado de Gilbert surge en contextos farmacogenómicos. Los homocigotos para UGT1A1*28 se enfrentan a una toxicidad grave que limita la dosis con varios agentes quimioterápicos y fármacos antirretrovirales. Las frecuencias de las variantes varían notablemente según la ascendencia: aproximadamente el 26-31 % de las personas de origen caucásico portan al menos un alelo *28, mientras que el 42-45 % de los afroamericanos y porcentajes aún mayores de las poblaciones asiáticas portan alelos *28. Existen otras variantes de UGT1A1 en poblaciones específicas: UGT1A1*6 y *7 en poblaciones del este de Asia, y variantes UGT1A1*5 en algunas poblaciones, cada una con consecuencias para el metabolismo de los fármacos.
Conocer el estado de UGT1A1 es esencial antes de prescribir fármacos que dependen de UGT1A1 para su metabolismo y eliminación. Un paciente con estado de metabolizador lento homocigoto para UGT1A1 debe tener previstas las reducciones de dosis antes de iniciar el tratamiento, y no descubrirlas después de que aparezca una toxicidad grave. El asesoramiento genético debe garantizar que cualquier paciente diagnosticado con síndrome de Gilbert o identificado mediante el cribado de UGT1A1 tenga constancia de ello en su historial médico y comunique el resultado a oncología, enfermedades infecciosas y a otros prescriptores de medicamentos sustratos de UGT1A1.
Las variantes de UGT1A1 difieren según la ascendencia: *28 es la más frecuente en europeos; *6 y *7 predominan en poblaciones del este de Asia; las variantes poco frecuentes en otros grupos pueden afectar a la función de la enzima.
Autosómica recesiva
Un trastorno hereditario autosómico recesivo caracterizado por hiperbilirrubinemia no conjugada, que da lugar a una ictericia intermitente benigna.
Qué cambia un diagnóstico
No se requiere tratamiento para el síndrome de Gilbert en sí; ajuste de la dosis de fármacos metabolizados por UGT1A1
Genes analizados
También conocida como
familial cholemia; Gilbert disease; Gilbert's syndrome; hyperbilirubinemia type 1
Autosómica recesiva
Causado por variantes en UGT1A1 que reducen gravemente el procesamiento de la bilirrubina, lo que provoca ictericia persistente y, a veces, peligrosa desde el nacimiento (tipo 1) o ictericia leve de por vida (tipo 2).
Qué cambia un diagnóstico
Conocerlo permite la fototerapia diaria o un trasplante de hígado en el tipo 1, y el tratamiento con fenobarbital en el tipo 2, para prevenir el daño cerebral por bilirrubina.
Genes analizados
También conocida como
bilirubin UDP glucuronyl transferase deficiency; bilirubin uridinediphosphate glucuronosyltransferase deficiency; bilirubin-UGT deficiency; Crigler Najjar Syndrome; hereditary unconjugated hyperbilirubinemia; UGT deficiency
Autosómica recesiva
Causado por variantes en ABCC2, que reducen la liberación de bilirrubina a la bilis y provocan ictericia leve de por vida que suele ser inofensiva.
Qué cambia un diagnóstico
Conocerlo explica los resultados elevados de bilirrubina y puede evitar exploraciones innecesarias; la ictericia puede empeorar con el embarazo o con los anticonceptivos orales.
Genes analizados
También conocida como
chronic idiopathic jaundice; conjugated hyperbilirubinemia; DJS; Dubin Johnson Syndrome; Dubin-Sprinz disease; hyperbilirubinemia type 2; Sprinz-Nelson syndrome
Los paneles farmacogenómicos convencionales solo analizan *28, por lo que pasan por alto variantes específicas de ciertas ascendencias y otras mutaciones funcionales en UGT1A1.
Los paneles farmacogenómicos habituales analizan UGT1A1*28, la variante más frecuente en poblaciones europeas. Sin embargo, este enfoque pasa por alto variantes de relevancia clínica en otros grupos poblacionales: UGT1A1*6 y *7, presentes sobre todo en poblaciones de Asia oriental, también reducen considerablemente la actividad enzimática y plantean las mismas dificultades en el metabolismo de fármacos. Los pacientes de ascendencia africana, hispana y de otras procedencias no europeas portan variantes raras adicionales que alteran la función de UGT1A1. Los análisis mediante paneles convencionales crean un sesgo ligado a la ascendencia, dejando a las poblaciones no europeas sin una información genética completa. La secuenciación del genoma completo analiza la secuencia íntegra de UGT1A1, lo que permite una detección exhaustiva de variantes en todas las poblaciones.
La ficha técnica de la FDA para irinotecan (un inhibidor de la topoisomerasa I utilizado en cáncer colorrectal, de pulmón y de ovario) incluye una recomendación para el genotipado de UGT1A1: los pacientes homocigotos para UGT1A1*28 requieren una reducción del 25-30 % en la dosis inicial de irinotecan a fin de evitar neutropenia y diarrea graves (las tasas de toxicidad de grado 3-4 son aproximadamente 3 veces mayores en homocigotos sin reducción de dosis). Del mismo modo, los pacientes homocigotos para UGT1A1*28 tratados con atazanavir (un inhibidor de la proteasa) experimentan mayores tasas de hiperbilirrubinemia. Disponer del genotipo de UGT1A1 documentado en el historial médico previene la toxicidad limitante de la dosis y permite continuar el tratamiento de forma segura y eficaz.
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