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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Diabete di tipo 1

Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce una tipizzazione completa HLA-DR/DQ (i principali determinanti genetici del rischio di T1D), insieme alle varianti per il punteggio di rischio poligenico, consentendo la stratificazione dei bambini a rischio per i programmi di prevenzione e lo screening nell'era di teplizumab.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un disturbo metabolico caratterizzato da livelli anormalmente elevati di glucosio nel sangue dovuti a una ridotta produzione di insulina o a insulino-resistenza/desensibilizzazione.

Il diabete di tipo 1 (T1D) è una malattia autoimmune in cui la distruzione delle cellule beta pancreatiche mediata dai linfociti T provoca un deficit assoluto di insulina. Il T1D ha un'architettura genetica forte ma complessa: l'ereditabilità è di circa l'80%, ma la penetranza è incompleta, a riflesso di importanti modulatori non genetici (ambientali e infettivi) della malattia. I geni di classe II dell'HLA spiegano circa il 40-50% del rischio genetico totale di T1D. Le combinazioni di aplotipi HLA ad alto rischio, in particolare DR3-DQ2 (HLA-DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01) e DR4-DQ8 (HLA-DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02), conferiscono un rischio di T1D nell'arco della vita nettamente elevato quando ereditati insieme.

I bambini che sono eterozigoti composti DR3/DR4 (un aplotipo DR3-DQ2 e un aplotipo DR4-DQ8) hanno un rischio di T1D nell'arco della vita di circa il 5-10%, rispetto a circa lo 0,4% nella popolazione generale. I parenti di primo grado di pazienti con T1D e genotipo DR3/DR4 hanno un rischio assoluto ancora più alto, che si avvicina al 15-25% nell'arco della vita. Gli aplotipi HLA protettivi, in particolare HLA-DRB1*15:02 (DR15) associato a DQ6, riducono sostanzialmente il rischio di T1D anche quando sono presenti insieme agli alleli di rischio. Ulteriori loci non HLA (INS, PTPN22, CTLA4, IL2RA/CD25) contribuiscono con effetti individuali modesti ma con un rischio poligenico combinato considerevole.

L'approvazione da parte della FDA nel 2022 di teplizumab (Tzield), un anticorpo monoclonale anti-CD3 che nello studio TrialNet ha ritardato l'esordio del T1D di una mediana di 2+ anni in individui ad alto rischio con più autoanticorpi, ha trasformato l'utilità clinica della stratificazione del rischio genetico di T1D. Gli individui ad alto rischio HLA possono ora essere seguiti con lo screening degli autoanticorpi insulari (identificazione del T1D presintomatico di stadio 1), e quelli con 2 o più autoanticorpi sono idonei a teplizumab, la prima terapia modificante la malattia in grado di ritardare o potenzialmente prevenire il T1D clinico. Ciò rende la stratificazione del rischio genetico nei bambini e nei fratelli dei pazienti con T1D direttamente applicabile in un modo non possibile prima del 2022.

Il diabete monogenico (MODY), causato da varianti a singolo gene in GCK, HNF1A, HNF4A e altri geni dei fattori di trascrizione delle cellule beta, può simulare un T1D a esordio precoce ma richiede un approccio gestionale completamente diverso. Distinguere il T1D dal MODY richiede una valutazione molecolare completa.

La patologia che analizziamo

Un disturbo metabolico caratterizzato da livelli anormalmente elevati di glucosio nel sangue dovuti a una ridotta produzione di insulina o a insulino-resistenza/desensibilizzazione.

Cosa cambia con una diagnosi

Teplizumab (Tzield) per il T1D presintomatico di stadio 2 (approvato dalla FDA nel 2022); terapia insulinica sostitutiva all'esordio clinico del T1D; screening degli autoanticorpi TrialNet per i familiari ad alto rischio; sistemi di somministrazione dell'insulina a circuito chiuso

Geni analizzati

Conosciuto anche come

diabetes; diabetes mellitus (disease); DM

Include 48 sottotipi correlati ↓
  • cystic fibrosis-related diabetes
  • DEND syndrome
  • developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes 1
  • developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes 2
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 1
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 2
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 3
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 4
  • diabetes mellitus, noninsulin-dependent, 5
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 2
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 3
  • diabetes mellitus, permanent neonatal 4
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 1
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 2
  • diabetes mellitus, transient neonatal, 3
  • diabetic ketoacidosis
  • EIF2B1-related permanent neonatal diabetes with transient liver dysfunction
  • Fanconi renotubular syndrome 4 with maturity-onset diabetes of the young
  • gestational diabetes
  • intermediate DEND syndrome
  • latent autoimmune diabetes in adults
  • lipoatrophic diabetes
  • maternally-inherited diabetes and deafness
  • maturity-onset diabetes of the young
  • maturity-onset diabetes of the young type 1
  • maturity-onset diabetes of the young type 10
  • maturity-onset diabetes of the young type 11
  • maturity-onset diabetes of the young type 13
  • maturity-onset diabetes of the young type 14
  • maturity-onset diabetes of the young type 2
  • maturity-onset diabetes of the young type 3
  • maturity-onset diabetes of the young type 4
  • maturity-onset diabetes of the young type 6
  • maturity-onset diabetes of the young type 7
  • maturity-onset diabetes of the young type 8
  • maturity-onset diabetes of the young type 9
  • maturity-onset diabetes of the young, type 12
  • monogenic diabetes
  • neonatal diabetes mellitus
  • neonatal diabetes mellitus with congenital hypothyroidism
  • permanent neonatal diabetes mellitus
  • permanent neonatal diabetes mellitus 1
  • permanent neonatal diabetes mellitus-pancreatic and cerebellar agenesis syndrome
  • renal cysts and diabetes syndrome
  • transient neonatal diabetes mellitus
  • type 1 diabetes mellitus
  • type 2 diabetes mellitus
  • type 5 diabetes mellitus
MONDO:0005015MedGen 8350

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

La tipizzazione HLA per la stratificazione del rischio di T1D richiede la determinazione ad alta risoluzione a 4 cifre degli alleli di classe II. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce la determinazione completa degli aplotipi HLA-DR/DQ insieme alle varianti del punteggio di rischio poligenico e alla valutazione dei geni del MODY in un unico esame.

Identificare un HLA ad alto rischio consente di accedere alla prevenzione con teplizumab e al monitoraggio degli autoanticorpi prima della comparsa dei sintomi

L'idoneità a teplizumab richiede una diagnosi di T1D presintomatico di stadio 2: la presenza di 2 o più autoanticorpi insulari e un'alterata tolleranza al glucosio. Identificare il T1D di stadio 2 richiede un monitoraggio sistematico degli autoanticorpi, mirato agli individui noti per avere un rischio genetico elevato. Senza la stratificazione del rischio HLA, questo monitoraggio avviene solo nei parenti di primo grado di pazienti con T1D (che ricevono lo screening TrialNet); la popolazione molto più ampia di individui geneticamente a rischio senza una storia familiare di T1D non viene identificata sistematicamente. La tipizzazione HLA basata sul sequenziamento dell'intero genoma può identificare questi individui ad alto rischio e avviare lo screening degli autoanticorpi e l'arruolamento in TrialNet.

Il sequenziamento dell'intero genoma valuta contemporaneamente i geni MODY, distinguendo il T1D dal diabete monogenico trattabile

Il diabete a esordio giovanile (MODY, Maturity-onset diabetes of the young), causato da singole varianti eterozigoti in GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B e altri geni, viene spesso diagnosticato erroneamente come diabete di tipo 1 o di tipo 2. Il MODY rappresenta circa l'1-2% di tutte le diagnosi di diabete, ma può costituire fino al 5-10% dei casi di diabete a esordio giovanile. La distinzione clinica è fondamentale: il GCK-MODY di solito non richiede trattamento; l'HNF1A e l'HNF4A-MODY sono estremamente sensibili alle sulfoniluree e possono non richiedere insulina. Il sequenziamento dell'intero genoma valuta gli aplotipi HLA per il rischio di T1D insieme al pannello completo di sequenziamento dei geni MODY, una combinazione che risolve l'ambiguità diagnostica nei casi atipici di diabete a esordio giovanile.

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