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Informe de afecciones · Metabólico

Trastornos del ciclo de la urea

La secuenciación del genoma completo evalúa todos los genes del ciclo de la urea (OTC, CPS1, ASS1, ASL, ARG1, NAGS) y distingue la deficiencia de OTC ligada al cromosoma X de los defectos autosómicos recesivos, lo que permite un asesoramiento genético preciso y el cribado familiar.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Error innato del metabolismo, de origen genético, caracterizado por la deficiencia de una de las enzimas necesarias para el ciclo de la urea. Provoca la acumulación de amoníaco en el organismo.

Los defectos del ciclo de la urea (DCU) son un grupo de trastornos metabólicos hereditarios causados por la deficiencia de enzimas o transportadores del ciclo de la urea, la vía hepática que convierte el amoníaco, neurotóxico, en urea para su eliminación renal. Se reconocen seis DCU primarios: deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) (ligada al cromosoma X, la más frecuente, alrededor del 50 % de todos los DCU), deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa I (CPS1), deficiencia de argininosuccinato sintetasa (ASS1) (citrulinemia tipo I), deficiencia de argininosuccinato liasa (ASL), deficiencia de arginasa (ARG1) y deficiencia de N-acetilglutamato sintasa (NAGS). La incidencia combinada es de aproximadamente 1 de cada 30.000-35.000 nacimientos.

Los DCU se manifiestan con hiperamonemia: un nivel elevado de amoníaco en sangre que es directamente neurotóxico. Las formas neonatales graves (típicamente OTC, CPS1 o ASS1 en varones con deficiencia enzimática completa) se presentan en los primeros días de vida con letargia progresiva, mala alimentación, vómitos, hipotermia y rápida progresión hacia el coma y la muerte si no se tratan. Las formas de inicio tardío se presentan con episodios recurrentes de hiperamonemia desencadenados por estrés catabólico (enfermedad, cirugía, ingesta elevada de proteínas, periodo posparto), que pueden causar encefalopatía, edema cerebral y deterioro cognitivo progresivo con cada episodio.

El tratamiento incluye la restricción dietética de proteínas, la terapia con captadores de nitrógeno (benzoato sódico y/o fenilbutirato sódico/fenilbutirato de glicerol, que proporcionan vías alternativas para la eliminación de nitrógeno), la suplementación con aminoácidos esenciales y los protocolos de emergencia para la hiperamonemia. El trasplante hepático es curativo en los DCU de origen hepático (OTC, CPS1, ASS1, NAGS), ya que el ciclo de la urea es exclusivamente hepático; un hígado trasplantado aporta la enzima funcional. La terapia con ARNm que administra ARNm de OTC funcional a los hepatocitos se encuentra en ensayos clínicos para la deficiencia de OTC, lo que podría ofrecer una alternativa no quirúrgica al trasplante hepático.

La deficiencia de OTC está ligada al cromosoma X: los varones afectados suelen presentarse en el periodo neonatal, pero las mujeres portadoras pueden manifestarse a cualquier edad, a menudo desencadenadas por estrés catabólico (enfermedad, cirugía, posparto). La hiperamonemia posparto en una mujer previamente sana debe motivar el estudio de portadora de OTC.

Las 2 enfermedades que analizamos

Trastorno del ciclo de la urea

Error innato del metabolismo, de origen genético, caracterizado por la deficiencia de una de las enzimas necesarias para el ciclo de la urea. Provoca la acumulación de amoníaco en el organismo.

Qué cambia un diagnóstico

Terapia con captadores de nitrógeno (benzoato sódico, fenilbutirato de glicerol/Ravicti); dieta restringida en proteínas con suplementación de aminoácidos esenciales; protocolos de emergencia para la hiperamonemia; trasplante de hígado (curativo); ensayos de terapia con ARNm para la OTC; ácido carglúmico para el déficit de NAGS

Genes analizados

También conocida como

disorder of urea cycle metabolism; inborn disorder of urea cycle metabolism and ammonia detoxification; inborn urea cycle disorder; UCD; urea cycle disorders; urea cycle metabolism disorder

Incluye 18 subtipos relacionados ↓
  • 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase 1 deficiency
  • acute neonatal citrullinemia type I
  • adult-onset citrullinemia type I
  • arginase deficiency
  • argininosuccinic aciduria
  • carbamoyl phosphate synthetase I deficiency disease
  • citrin deficiency
  • citrullinemia
  • citrullinemia type I
  • citrullinemia type II
  • citrullinemia, type II, adult-onset
  • hyperammonemia due to N-acetylglutamate synthase deficiency
  • hyperammonemic encephalopathy due to carbonic anhydrase VA deficiency
  • hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome
  • neonatal intrahepatic cholestasis due to citrin deficiency
  • ornithine carbamoyltransferase deficiency
  • ornithine translocase deficiency
  • urea cycle disorder or inherited hyperammonemia
MONDO:0004739Orphanet 79167MedGen 57586

Intolerancia a las proteínas con lisinuria

Autosómica recesiva

Causada por variantes en SLC7A7, que alteran el transporte de lisina, arginina y ornitina y pueden provocar niveles elevados de amoníaco tras las comidas ricas en proteínas, retraso del crecimiento y complicaciones pulmonares y renales.

Qué cambia un diagnóstico

Conocer esta condición permite restringir la ingesta de proteínas y administrar suplementos de citrulina, con un manejo similar al de los trastornos del ciclo de la urea, así como un seguimiento de los pulmones y los riñones.

Genes analizados

También conocida como

dibasic aminoaciduria 2; Dibasicamino aciduria II; hyperdibasic aminoaciduria; hyperdibasic aminoaciduria type 2; LPI

MONDO:0009109OMIM 222700Orphanet 470MedGen 75704

Por qué secuenciar el genoma completo

La deficiencia de OTC está ligada al cromosoma X; los demás DCU son autosómicos recesivos. El patrón de herencia tiene implicaciones profundas para el cribado familiar, el diagnóstico prenatal y el riesgo de recurrencia; solo el diagnóstico molecular determina de forma fiable el DCU específico.

La hiperamonemia destruye neuronas en horas: los protocolos de emergencia requieren conocer el DCU específico para un tratamiento óptimo

Cada DCU tiene un perfil bioquímico específico que determina el tratamiento de emergencia óptimo. La deficiencia de ASS1 (citrulinemia) acumula citrulina; la suplementación con arginina es fundamental. La deficiencia de ASL acumula ácido argininosuccínico; la arginina actúa a la vez como sumidero de nitrógeno y como sustrato metabólico. La OTC y la CPS1 presentan glutamina elevada en lugar de citrulina. La elección de los captadores de nitrógeno, los umbrales para diálisis y el manejo nutricional varían según el subtipo de DCU. El diagnóstico molecular antes de la primera crisis hiperamonémica permite crear un protocolo de emergencia específico para el gen que reduce el daño cerebral durante los episodios posteriores.

Terapia con ARNm para la deficiencia de OTC en ensayos clínicos: se requiere confirmación molecular, y la inclusión temprana maximiza el beneficio antes de que se acumule el daño cerebral

La terapia con ARNm que administra ARNm de OTC funcional a los hepatocitos mediante nanopartículas lipídicas se encuentra en una fase avanzada de desarrollo clínico. Este enfoque podría proporcionar actividad enzimática de OTC sin trasplante hepático, evitando el riesgo quirúrgico, la inmunosupresión de por vida y la disponibilidad limitada de órganos que conlleva el trasplante. La inclusión en los ensayos requiere un diagnóstico molecular confirmado de OTC. La inclusión temprana, antes de que las crisis hiperamonémicas repetidas hayan causado daño neurológico acumulativo, maximiza el posible beneficio cognitivo de restaurar la actividad de OTC.

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