Acerca de este condition
Porfiria
Un grupo de trastornos genéticos poco frecuentes debidos a defectos en la síntesis del hemo, que provocan la acumulación de porfirinas y sus precursores, y se manifiestan con síntomas neurológicos, psiquiátricos o cutáneos.
La porfiria aguda intermitente (PAI) es un trastorno raro, autosómico dominante, de la biosíntesis del hemo, caracterizado por crisis neurovisceral agudas desencadenadas por determinados fármacos, cambios hormonales, ayuno, estrés o enfermedad. La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 75.000 personas, aunque la prevalencia exacta es incierta debido al infradiagnóstico. Las crisis agudas se manifiestan con dolor abdominal intenso (a menudo cólico), náuseas, vómitos, estreñimiento, taquicardia, hipertensión y síntomas neuropsiquiátricos, como confusión, ansiedad, depresión y psicosis. Las crisis pueden evolucionar a complicaciones graves, como insuficiencia respiratoria por afectación neuromuscular. La penetrancia es muy baja: solo aproximadamente entre el 0,5 y el 1 % de los portadores de variantes germinales en HMBS desarrollan crisis clínicas; en familias conocidas con casos previos se observa una penetrancia de aproximadamente el 20 %. Una vez iniciadas, las crisis son recurrentes, y el estrés, la menstruación, el ayuno o la medicación pueden desencadenar recaídas durante décadas. Muchos portadores nunca presentan una crisis y permanecen asintomáticos. La enfermedad se ha descrito como «el gran simulador», ya que su presentación aguda puede imitar un abdomen agudo, una crisis psiquiátrica, una convulsión u otras urgencias médicas.
HMBS codifica la hidroximetilbilano sintasa (porfobilinógeno desaminasa), la tercera enzima de la vía de biosíntesis del hemo. Cataliza la condensación de cuatro moléculas de porfobilinógeno (PBG) para formar hidroximetilbilano (HMB), un paso crítico en la síntesis del hemo. Las variantes de HMBS con pérdida de función reducen la actividad enzimática, lo que permite la acumulación de intermediarios previos de la vía (ácido δ-aminolevulínico, ALA, y porfobilinógeno, PBG), que son neurotóxicos. Los niveles elevados de ALA y PBG en orina son diagnósticos de porfiria aguda. Se han identificado más de 400 variantes de HMBS, entre ellas mutaciones sin sentido, missense y de sitios de corte (splicing), que causan distintos grados de deficiencia enzimática. En los portadores asintomáticos (la mayoría), los niveles enzimáticos son suficientes para prevenir las crisis, salvo que se desencadenen por factores que aumentan la demanda de hemo (por ejemplo, fármacos que inducen las enzimas del citocromo P450, lo que incrementa la demanda del cofactor hemo).
La identificación de una variante patogénica en HMBS tiene importantes implicaciones para el estilo de vida y la seguridad en el uso de medicamentos. Los portadores confirmados de PAI deben evitar los fármacos «porfirinogénicos», entre ellos los barbitúricos (fenobarbital, pentobarbital), las sulfonamidas, los anticonceptivos orales (aunque algunos subgrupos hormonales pueden ser más seguros), los AINE y otros muchos; en porphyria.org y debrisoquine.org se mantienen listados completos de fármacos. Los portadores deben mantener una ingesta calórica adecuada (el ayuno es un desencadenante), controlar el estrés y recibir información para reconocer las crisis. Las crisis agudas se tratan con dextrosa intravenosa o hemina intravenosa; esta última es muy eficaz para reducir la actividad de la ALA sintasa y poner fin a las crisis. Givosirán (Givlaari), un agente terapéutico de interferencia de ARN que actúa sobre ALAS1 (la enzima limitante de la síntesis del hemo), fue aprobado en 2019 y reduce la frecuencia anualizada de crisis de 12,5 a 3,2 crisis al año en los ensayos de fase 3, lo que supone un avance terapéutico importante. En el caso de las mujeres, el manejo hormonal durante el embarazo y la menopausia requiere una planificación cuidadosa.
