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Informe de afección · Metabólico

Porfiria aguda intermitente

La secuenciación del genoma completo identifica variantes del gen HMBS que determinan la susceptibilidad a la porfiria aguda intermitente, lo que permite el cribado de portadores y la evitación personalizada de desencadenantes.

Actualizado 16 de octubre de 2026

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Acerca de este condition

Un grupo de trastornos genéticos poco frecuentes debidos a defectos en la síntesis del hemo, que provocan la acumulación de porfirinas y sus precursores, y se manifiestan con síntomas neurológicos, psiquiátricos o cutáneos.

La porfiria aguda intermitente (PAI) es un trastorno raro, autosómico dominante, de la biosíntesis del hemo, caracterizado por crisis neurovisceral agudas desencadenadas por determinados fármacos, cambios hormonales, ayuno, estrés o enfermedad. La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 75.000 personas, aunque la prevalencia exacta es incierta debido al infradiagnóstico. Las crisis agudas se manifiestan con dolor abdominal intenso (a menudo cólico), náuseas, vómitos, estreñimiento, taquicardia, hipertensión y síntomas neuropsiquiátricos, como confusión, ansiedad, depresión y psicosis. Las crisis pueden evolucionar a complicaciones graves, como insuficiencia respiratoria por afectación neuromuscular. La penetrancia es muy baja: solo aproximadamente entre el 0,5 y el 1 % de los portadores de variantes germinales en HMBS desarrollan crisis clínicas; en familias conocidas con casos previos se observa una penetrancia de aproximadamente el 20 %. Una vez iniciadas, las crisis son recurrentes, y el estrés, la menstruación, el ayuno o la medicación pueden desencadenar recaídas durante décadas. Muchos portadores nunca presentan una crisis y permanecen asintomáticos. La enfermedad se ha descrito como «el gran simulador», ya que su presentación aguda puede imitar un abdomen agudo, una crisis psiquiátrica, una convulsión u otras urgencias médicas.

HMBS codifica la hidroximetilbilano sintasa (porfobilinógeno desaminasa), la tercera enzima de la vía de biosíntesis del hemo. Cataliza la condensación de cuatro moléculas de porfobilinógeno (PBG) para formar hidroximetilbilano (HMB), un paso crítico en la síntesis del hemo. Las variantes de HMBS con pérdida de función reducen la actividad enzimática, lo que permite la acumulación de intermediarios previos de la vía (ácido δ-aminolevulínico, ALA, y porfobilinógeno, PBG), que son neurotóxicos. Los niveles elevados de ALA y PBG en orina son diagnósticos de porfiria aguda. Se han identificado más de 400 variantes de HMBS, entre ellas mutaciones sin sentido, missense y de sitios de corte (splicing), que causan distintos grados de deficiencia enzimática. En los portadores asintomáticos (la mayoría), los niveles enzimáticos son suficientes para prevenir las crisis, salvo que se desencadenen por factores que aumentan la demanda de hemo (por ejemplo, fármacos que inducen las enzimas del citocromo P450, lo que incrementa la demanda del cofactor hemo).

La identificación de una variante patogénica en HMBS tiene importantes implicaciones para el estilo de vida y la seguridad en el uso de medicamentos. Los portadores confirmados de PAI deben evitar los fármacos «porfirinogénicos», entre ellos los barbitúricos (fenobarbital, pentobarbital), las sulfonamidas, los anticonceptivos orales (aunque algunos subgrupos hormonales pueden ser más seguros), los AINE y otros muchos; en porphyria.org y debrisoquine.org se mantienen listados completos de fármacos. Los portadores deben mantener una ingesta calórica adecuada (el ayuno es un desencadenante), controlar el estrés y recibir información para reconocer las crisis. Las crisis agudas se tratan con dextrosa intravenosa o hemina intravenosa; esta última es muy eficaz para reducir la actividad de la ALA sintasa y poner fin a las crisis. Givosirán (Givlaari), un agente terapéutico de interferencia de ARN que actúa sobre ALAS1 (la enzima limitante de la síntesis del hemo), fue aprobado en 2019 y reduce la frecuencia anualizada de crisis de 12,5 a 3,2 crisis al año en los ensayos de fase 3, lo que supone un avance terapéutico importante. En el caso de las mujeres, el manejo hormonal durante el embarazo y la menopausia requiere una planificación cuidadosa.

La enfermedad que analizamos

La porfiria es un grupo de enfermedades en las que se acumulan sustancias llamadas porfirinas, afectando negativamente a la piel o al sistema nervioso. La mayoría de los tipos son hereditarios, pero la porfiria cutánea tarda también puede deberse a un exceso de hierro en el hígado, hepatitis C, consumo de alcohol o infección por VIH/sida.

Qué cambia un diagnóstico

Prevención de los ataques mediante la evitación de desencadenantes, dextrosa intravenosa o hemina durante los ataques agudos, terapia de interferencia de ARN (givosirán) y asesoramiento genético

Genes analizados

Incluye 34 subtipos relacionados ↓
  • acquired porphyria
  • acute hepatic porphyria
  • acute intermittent porphyria (autosomal dominant)
  • autosomal erythropoietic protoporphyria
  • chester porphyria
  • congenital erythropoietic porphyria
  • CPOX-related neurovisceral and phototoxic porphyria
  • encephalopathy, porphyria-related
  • erythropoietic protoporphyria
  • erythropoietic uroporphyria associated with myeloid malignancy
  • familial porphyria cutanea tarda
  • harderoporphyria
  • hepatic cutaneous porphyria
  • hepatic porphyria
  • hepatoerythropoietic porphyria
  • hereditary coproporphyria
  • HMBS-related neurovisceral porphyria
  • homozygous dominant acute intermittent porphyria
  • inherited porphyria
  • leukoencephalopathy, porphyria-related
  • neurovisceral and phototoxic porphyria
  • neurovisceral porphyria
  • phototoxic porphyria
  • porphyria cutanea tarda
  • porphyria due to ALA dehydratase deficiency
  • porphyria, acute intermittent, nonerythroid variant
  • PPOX-related neurovisceral and phototoxic porphyria
  • protoporphyria, erythropoietic, 1
  • protoporphyria, erythropoietic, 2
  • sporadic porphyria cutanea tarda
  • UROD-related phototoxic porphyria
  • variegate porphyria
  • variegate porphyria, childhood-onset
  • X-linked erythropoietic protoporphyria
MONDO:0037939MedGen 1844832

Por qué la secuenciación del genoma completo

El diagnóstico de la porfiria es complejo porque las crisis agudas son infrecuentes e impredecibles. La mayoría de los portadores de variantes en HMBS son asintomáticos y nunca son diagnosticados.

La mayoría de los portadores de variantes en HMBS permanecen asintomáticos y sin diagnosticar

Solo aproximadamente entre el 0,5 y el 1 % de los portadores de variantes germinales en HMBS desarrollan crisis clínicas; en familias con casos conocidos se observa una penetrancia de aproximadamente el 20 %. Muchos paneles de porfirias se centran en las variantes más frecuentes y pueden pasar por alto mutaciones raras de HMBS. El diagnóstico suele realizarse midiendo el PBG y el ALA en orina durante una crisis aguda o inmediatamente después (los niveles se normalizan entre crisis, por lo que el diagnóstico retrospectivo es difícil). El análisis de portadores es útil para los familiares presintomáticos, pero no es una prueba rutinaria. La secuenciación del genoma completo detecta todas las variantes de HMBS, lo que permite un cribado completo de portadores en familias con PAI conocida o en personas con crisis neurovisceral agudas sin explicación.

El genotipo de HMBS permite evitar factores desencadenantes y prevenir crisis a lo largo de toda la vida

Los portadores confirmados de PIA deben evitar de forma permanente los fármacos porfirinogénicos (barbitúricos, sulfamidas, AINE y muchos otros), mantener un aporte calórico adecuado, controlar el estrés y formarse para reconocer a tiempo una crisis. El diagnóstico genético hace posible el cribado en cascada de familiares de primer grado, lo que permite identificar a portadores para informarles sobre los factores desencadenantes y la seguridad de los medicamentos antes de que lleguen a presentar una crisis. Al quedar registrado en la historia clínica y comunicarse con claridad al paciente, el genotipo de HMBS previene reacciones farmacológicas potencialmente mortales y orienta estrategias personalizadas de prevención. Givosiran (Givlaari), aprobado para la PIA, reduce la frecuencia anualizada de crisis de 12,5 a 3,2 al año, ofreciendo una nueva esperanza a quienes sufren ataques recurrentes. Su detección precoz mediante cribado genético permite priorizar la prevención frente al manejo de situaciones de urgencia.

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