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Informe de afecciones · Metabólico

Enfermedad de Tay-Sachs

La secuenciación del genoma completo lee el gen HEXA completo, lo que permite distinguir los alelos de pseudodeficiencia de las variantes patógenas verdaderas, una distinción que el cribado de portadores basado en enzimas no puede hacer de forma fiable.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

La gangliosidosis GM2, variante B o enfermedad de Tay-Sachs, se caracteriza por la acumulación de gangliósidos G2 debido a la deficiencia de hexosaminidasa A.

La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno de depósito lisosomal autosómico recesivo causado por variantes patógenas en el gen HEXA, situado en el cromosoma 15q23, que codifica la subunidad alfa de la enzima hexosaminidasa A (Hex A). La deficiencia de Hex A provoca la acumulación progresiva de gangliósido GM2 en las neuronas, lo que da lugar a la muerte neuronal. La forma infantil, la más frecuente y la más grave, se manifiesta a los 3-6 meses de edad con regresión del desarrollo, respuesta de sobresalto exagerada, deterioro neurológico progresivo y una mancha rojo cereza en la macula observada en la exploración del fondo de ojo. La Tay-Sachs infantil es invariablemente mortal, por lo general antes de los 4-5 años de edad. No existe un tratamiento eficaz.

La frecuencia de portadores de Tay-Sachs varía considerablemente según el origen ancestral. Las poblaciones judías asquenazíes presentan la tasa de portadores más alta, de aproximadamente 1 de cada 30, aunque también se observan frecuencias elevadas de portadores en poblaciones franco-canadienses, cajún e irlandesas. La frecuencia de portadores en el conjunto de las poblaciones es de aproximadamente 1 de cada 250-300. Tres variantes patógenas comunes del gen HEXA representan más del 98 % de los alelos de la enfermedad en los portadores judíos asquenazíes: una inserción de 4 pb en el exón 11 (c.1274_1277dupTATC), una variante en el sitio de empalme del intrón 12 (c.1421+1G>C) y una variante missense en el exón 7 (p.Gly269Ser, que causa la forma del adulto o crónica). Las poblaciones no judías presentan un espectro mucho más amplio de variantes raras del gen HEXA.

La Tay-Sachs de inicio tardío (formas juvenil y del adulto o crónica) se debe a variantes de HEXA que reducen, pero no eliminan, la actividad residual de Hex A. La Tay-Sachs de inicio en la edad adulta puede manifestarse con ataxia cerebelosa progresiva, debilidad muscular proximal, deterioro cognitivo y síntomas psiquiátricos, una presentación que puede diagnosticarse erróneamente inicialmente como ataxia espinocerebelosa o enfermedad de la neurona motora. Los alelos de pseudodeficiencia de HEXA (en particular p.Arg247Trp y p.Arg249Trp) producen una actividad reducida de Hex A en el ensayo enzimático sin causar enfermedad, lo que genera resultados falsos positivos en el cribado de portadores basado en enzimas, provoca una ansiedad innecesaria y puede dar lugar a un asesoramiento reproductivo incorrecto.

Las formas infantil, juvenil y del adulto o crónica representan un continuo de actividad residual de Hex A. Los alelos de pseudodeficiencia producen resultados en el ensayo enzimático indistinguibles de los de la condición de portador verdadero; solo la genotipificación molecular permite diferenciarlos.

La enfermedad que analizamos

Autosómica recesiva

La gangliosidosis GM2, variante B o enfermedad de Tay-Sachs, se caracteriza por la acumulación de gangliósidos G2 debido a la deficiencia de hexosaminidasa A.

Qué cambia un diagnóstico

No existe un tratamiento eficaz para la forma infantil de Tay-Sachs (únicamente cuidados de apoyo y paliativos); cribado de portadores y asesoramiento genético para la reducción del riesgo reproductivo; terapia de reducción de sustrato y terapia génica en fase de investigación clínica

Genes analizados

También conocida como

B variant GM2 gangliosidosis; Tay Sachs Disease; gangliosidosis GM2, type 1; GM2 gangliosidosis, B, B1 variant; GM2-gangliosidosis, several forms; Hex A pseudodeficiency; hexosaminidase A deficiency; hexosaminidase alpha-subunit deficiency (variant B); sphingolipidosis, Tay-Sachs; TSD

Incluye 4 subtipos relacionados ↓
  • Tay-Sachs disease, B variant, adult form
  • Tay-Sachs disease, b variant, infantile form
  • Tay-Sachs disease, b variant, juvenile form
  • Tay-Sachs disease, B1 variant
MONDO:0010100OMIM 272800Orphanet 845MedGen 11713

Por qué secuenciar el genoma completo

El cribado de portadores enzimático no permite distinguir los alelos de pseudodeficiencia de las variantes patogénicas reales, y los paneles habituales no detectan variantes infrecuentes de HEXA en poblaciones no asquenazíes. El genotipado completo de HEXA es el único método para resolver resultados ambiguos.

Los alelos de pseudodeficiencia originan falsos positivos en el estado de portador que solo los estudios moleculares pueden esclarecer

Los alelos de pseudodeficiencia de HEXA reducen la actividad de la hexosaminidasa A en el ensayo bioquímico habitual sin causar enfermedad. Los más frecuentes (p.Arg247Trp y p.Arg249Trp) se encuentran con frecuencias alélicas de aproximadamente el 2-4 % en poblaciones no judías. Cuando el cribado basado en enzimas detecta un nivel reducido de Hex A, el resultado se notifica como «portador», independientemente de si la actividad reducida procede de un alelo patógeno o de un alelo de pseudodeficiencia. Para distinguir ambos casos es necesaria la genotipificación molecular: un portador de pseudodeficiencia no tiene ningún riesgo reproductivo de Tay-Sachs, mientras que un portador verdadero con otro portador tiene un 25 % de probabilidad en cada embarazo. La secuenciación del genoma completo resuelve esta ambigüedad al leer la secuencia completa de la región codificante e intrónica de HEXA.

Las poblaciones no asquenazíes albergan variantes infrecuentes de HEXA que no figuran en los paneles estándar de tres variantes

Los paneles convencionales de portadores para población judía asquenazí analizan las tres variantes patogénicas comunes de HEXA que representan más del 98 % de los alelos causantes de la enfermedad en este grupo. No obstante, estos paneles tienen una sensibilidad limitada en poblaciones no asquenazíes, donde se han descrito más de 100 variantes patogénicas infrecuentes en HEXA. A medida que el cribado de portadores evoluciona desde paneles orientados a un grupo étnico específico hacia enfoques panétnicos, un panel de variantes fijo no logra cubrir la diversidad global de alelos patogénicos de HEXA en todas las ascendencias. La secuenciación del genoma completo analiza cada nucleótido del gen HEXA, proporcionando la misma sensibilidad independientemente del origen étnico de la persona.

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