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Informe de afecciones · Metabólico

Amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTR)

La secuenciación del genoma completo identifica variantes de TTR, lo que permite iniciar a tiempo un tratamiento modificador de la enfermedad cuando más importa.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Grupo de enfermedades genéticas caracterizadas por el depósito anómalo de proteínas amiloides en diversos tejidos, lo que provoca daños y disfunción en los órganos.

La amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTR) es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en el gen TTR, que codifica la transtiretina, una proteína de transporte plasmático sintetizada principalmente en el hígado y la retina. Las variantes missense patogénicas de TTR provocan el mal plegamiento y la desestabilización de la proteína; las moléculas de transtiretina mutada se pliegan incorrectamente con mayor facilidad y favorecen la formación de fibrillas amiloides. El depósito progresivo de amiloide en los nervios periféricos provoca una polineuropatía sensitivomotora progresiva; el depósito de amiloide en el miocardio provoca una miocardiopatía restrictiva. La ATTR no tratada es mortal en un plazo de 7 a 12 años desde el inicio de los síntomas. Se han identificado más de 130 variantes patogénicas de TTR, con fuertes correlaciones genotipo-fenotipo: Val30Met causa predominantemente una enfermedad neuropática; Val122Ile causa predominantemente una enfermedad cardiomiopática.

La prevalencia de la ATTR se estima en 1 de cada 100.000 personas en la población general, pero la variante Val122Ile por sí sola está presente en el 3-4 % de los afroamericanos, unos 1,5 millones de portadores en Estados Unidos. Esta variante es la variante patogénica de TTR más frecuente en EE. UU. y se asocia a una enfermedad predominantemente cardiomiopática, que afecta al 10-15 % de los pacientes afroamericanos mayores de 60 años con insuficiencia cardíaca. Val30Met es la variante amiloidogénica más frecuente en todo el mundo y tiene poblaciones fundadoras en Portugal, Suecia y Japón, con una enfermedad predominantemente neuropática. La variante genética determina el fenotipo predominante: las formas neuropáticas (como Val30Met) causan principalmente síntomas en los nervios periféricos; las formas cardíacas (como Val122Ile) causan principalmente infiltración miocárdica e insuficiencia cardíaca.

Un diagnóstico confirmado de variante patogénica de TTR supone un cambio importante. Actualmente existen tres terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas por la FDA: tafamidis (Vyndaqel), un estabilizador cinético que impide el mal plegamiento de la transtiretina; patisirán (Onpattro) y vutrisirán (Alnylam/Vyr), terapias de interferencia de ARN que reducen la producción hepática de transtiretina; e inotersén (Tegsedi), un oligonucleótido antisentido que también reduce la transtiretina. Estos tratamientos detienen la progresión de la enfermedad y pueden inducir la regresión si se inician pronto. La elección de la terapia según el fenotipo es importante: tafamidis parece ser el más eficaz en la enfermedad neuropática. El genotipo también orienta el pronóstico: la neuropatía por Val30Met suele progresar más lentamente que otras variantes. El cribado en cascada familiar es fundamental; los portadores presintomáticos pueden iniciar un tratamiento preventivo antes de que aparezcan los síntomas.

Las variantes de TTR predicen el fenotipo clínico: Val30Met causa predominantemente neuropatía periférica y Val122Ile causa predominantemente miocardiopatía, con implicaciones importantes para la vigilancia y la estrategia de tratamiento.

La enfermedad que analizamos

Autosómica dominante

La amiloidosis hereditaria hace referencia a un grupo de afecciones genéticas que constituyen uno de los subtipos de amiloidosis. Se caracteriza por el depósito de una proteína anómala llamada amiloide en diversos órganos del cuerpo donde no debería estar, lo que altera la estructura y la función de sus tejidos. En la amiloidosis hereditaria, los depósitos de amiloide se localizan con mayor frecuencia en los tejidos del corazón, los riñones y el sistema nervioso. Aunque los síntomas pueden manifestarse en la infancia, la mayoría de las personas no los experimentan hasta la edad adulta. Existen numerosos tipos de amiloidosis hereditaria asociados a diferentes mutaciones genéticas y proteínas anómalas. El tipo más común es la amiloidosis por transtiretina (ATTR), una enfermedad en la que los depósitos de amiloide están formados principalmente por la proteína transtiretina, producida en el hígado. Otros ejemplos de amiloidosis hereditaria incluyen, entre otros, la amiloidosis por apolipoproteína AI (A ApoAI), por gelsolina (A Gel), por lisozima (A Lys), por cistatina C (A Cys), por la cadena Aα del fibrinógeno (A Fib) y por apolipoproteína AII (A ApoAII).

Qué cambia un diagnóstico

Tafamidis (estabilizador cinético), patisirán (ARNi), vutrisirán (ARNi), inotersén (antisentido), trasplante hepático

Genes analizados

También conocida como

amyloidosis hereditary; familial amyloidosis; hereditary amyloidosis (disease)

Incluye 33 subtipos relacionados ↓
  • AApoAI amyloidosis
  • ABeta amyloidosis, Arctic type
  • ABeta amyloidosis, dutch type
  • ABeta amyloidosis, Iowa type
  • ABeta amyloidosis, Italian type
  • ABetaA21G amyloidosis
  • ABetaL34V amyloidosis
  • ABri amyloidosis
  • ACys amyloidosis
  • ADan amyloidosis
  • AFib amyloidosis
  • ALys amyloidosis
  • Alzheimer disease type 1
  • amyloidosis, hereditary systemic 1
  • amyloidosis, hereditary systemic 3
  • amyloidosis, hereditary systemic 5
  • amyloidosis, hereditary systemic 6
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 1
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 2
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 3
  • apolipoprotein A-II amyloidosis
  • APP-related brain and vascular amyloidosis
  • ATTRV122I amyloidosis
  • ATTRV30M amyloidosis
  • cerebral amyloid angiopathy
  • cerebral amyloid angiopathy, APP-related
  • familial amyloid neuropathy
  • familial primary localized cutaneous amyloidosis
  • familial visceral amyloidosis
  • Finnish type amyloidosis
  • ITM2B amyloidosis
  • pulmonary amyloidosis
  • variant ABeta2M amyloidosis
MONDO:0018634Orphanet 444116MedGen 148146

Por qué secuenciar el genoma completo

La ATTR no suele incluirse en los paneles genéticos generales. Se conocen más de 130 variantes en TTR, y la correlación entre genotipo y fenotipo resulta fundamental para su abordaje clínico.

La ATTR requiere un análisis dirigido de TTR que la mayoría de los paneles no incluye

La amiloidosis hereditaria por transtiretina rara vez se detecta mediante paneles genéticos generales, ya que el análisis específico de TTR no se realiza de forma rutinaria. Aunque la evaluación de la ATTR se integra cada vez más en los estudios cardiológicos y neurológicos de centros especializados, a muchos pacientes se les diagnostica inicialmente de forma errónea otra afección cardíaca o neurológica. El fenotipo clínico no se correlaciona a la perfección con los genotipos específicos, lo que dificulta la interpretación. Se han identificado más de 130 variantes patogénicas en TTR; las pruebas genéticas son fundamentales para predecir el fenotipo y el pronóstico. La secuenciación del genoma completo ofrece una cobertura completa de TTR y permite evaluar de forma simultánea otros genes asociados a la amiloidosis.

El genotipo predice el fenotipo y permite aplicar terapias dirigidas modificadoras de la enfermedad

Un diagnóstico confirmado de variante patogénica de TTR cambia la vida. Tres terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas por la FDA detienen la progresión o inducen la regresión si se inician pronto. Están surgiendo terapias específicas según el fenotipo: tafamidis parece ser el más eficaz en la enfermedad neuropática; las terapias de interferencia de ARN reducen de forma generalizada la producción de transtiretina. Es fundamental iniciar el tratamiento pronto, antes de que se produzca un daño irreversible en los nervios periféricos o una infiltración miocárdica. El genotipo orienta el pronóstico: la neuropatía por Val30Met suele progresar más lentamente que otras variantes. El cribado en cascada familiar identifica a los portadores presintomáticos, que pueden iniciar un tratamiento preventivo antes de que aparezcan los síntomas.

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