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Informe de afecciones · Metabólico

Tirosinemia

La secuenciación del genoma completo identifica todas las variantes patogénicas de FAH, confirma el diagnóstico que permite iniciar el tratamiento con nitisinona y distingue la tirosinemia de tipo 1 de las de tipos 2 y 3, que tienen un manejo y un pronóstico diferentes.

Un informe de afecciones busca variantes raras que se sabe que causan las afecciones que abarca.

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Acerca de este condition

Un trastorno genético caracterizado por la incapacidad del organismo para descomponer eficazmente el aminoácido tirosina, lo que provoca una acumulación de tirosina y de sus metabolitos en la sangre y los tejidos, pudiendo causar problemas hepáticos, renales y neurológicos.

La tirosinemia de tipo 1 (HT1) es un trastorno autosómico recesivo causado por la deficiencia de fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH, cromosoma 15q25.1), la última enzima de la vía de degradación de la tirosina. La deficiencia de FAH provoca la acumulación de fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato, agentes alquilantes que dañan directamente los hepatocitos y las células tubulares renales. La HT1 es la más grave de las tres tirosinemias y afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 nacimientos en todo el mundo, con mayor prevalencia en Quebec (1 de cada 16.500) y en Escandinavia.

Antes de la nitisinona, la HT1 se manifestaba como insuficiencia hepática aguda en la lactancia (a menudo mortal durante el primer año), enfermedad hepática crónica con cirrosis progresiva, síndrome de Fanconi renal, crisis neurológicas de tipo porfiria con dolor neuropático intenso y carcinoma hepatocelular (CHC), que se desarrollaba en aproximadamente el 37 % de los pacientes que sobrevivían hasta los 2 años. El trasplante hepático era el único tratamiento definitivo, con una morbilidad y una mortalidad importantes.

La nitisinona (NTBC, Orfadin), aprobada en 2002, inhibe la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (una enzima situada antes de la FAH en la vía de la tirosina), evitando la formación de los metabolitos tóxicos. La nitisinona, combinada con una dieta restringida en tirosina y fenilalanina, ha transformado la HT1 de una enfermedad uniformemente mortal en una enfermedad crónica manejable. Cuando se inicia en el periodo neonatal (idealmente durante el primer mes de vida), la nitisinona previene el daño hepático, elimina las crisis neurológicas y reduce de forma notable (aunque no elimina) el riesgo de CHC. Es necesario un seguimiento hepático de por vida para detectar el CHC mediante la monitorización de alfafetoproteína y pruebas de imagen hepáticas, ya que el riesgo de CHC, aunque reducido, no es nulo.

La nitisinona debe iniciarse durante el primer mes de vida para obtener resultados óptimos. Cada semana de retraso en el tratamiento permite la acumulación de metabolitos hepatotóxicos que causan daño hepático irreversible. El cribado neonatal detecta la HT1 mediante la elevación de succinilacetona.

Las 2 enfermedades que analizamos

Tirosinemia

Autosómica recesiva

Un trastorno metabólico hereditario autosómico recesivo causado por mutaciones en los genes FAH, HPD y TAT. Se caracteriza por la deficiencia de una de las enzimas que intervienen en el metabolismo de la tirosina. Da lugar a niveles elevados de tirosina en sangre y a la acumulación de tirosina y sus derivados en el hígado, los riñones, el sistema nervioso y otros órganos.

Qué cambia un diagnóstico

Nitisinone (NTBC/Orfadin) de por vida; dieta restringida en tirosina y fenilalanina; vigilancia de CHC mediante AFP y resonancia magnética hepática; trasplante de hígado en caso de enfermedad resistente a nitisinone o CHC; seguimiento renal

Genes analizados

Incluye 4 subtipos relacionados ↓
  • transient tyrosinemia of the newborn
  • tyrosinemia type I
  • tyrosinemia type II
  • tyrosinemia type III
MONDO:0004741MedGen 541332

Hawkinsinuria

Autosómica dominante

Causada por variantes en HPD, que afectan a la degradación de la tirosina y pueden provocar acidosis metabólica y un crecimiento escaso en la primera infancia, problemas que suelen mejorar con la edad.

Qué cambia un diagnóstico

Conocer esta condición permite explicar los metabolitos anómalos de la tirosina y ofrecer recomendaciones dietéticas durante la primera infancia.

Genes analizados

También conocida como

4-alpha-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase deficiency; 4-HPPD deficiency; 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase deficiency

MONDO:0007700OMIM 140350Orphanet 2118MedGen 419319

Por qué secuenciar el genoma completo

El cribado neonatal detecta niveles elevados de succinilacetona, pero es necesaria la confirmación molecular en FAH para distinguir la HT1 de la tirosinemia transitoria del recién nacido y de las tirosinemias tipos 2 y 3.

La nitisinona iniciada en el primer mes de vida previene la insuficiencia hepática, pero el retraso del tratamiento reduce la disminución del riesgo de CHC

Los estudios demuestran una clara correlación entre la edad de inicio del tratamiento con nitisinona y los resultados a largo plazo. Los pacientes que comienzan antes del mes de vida presentan una función hepática casi normal y el menor riesgo de CHC. Los pacientes que comienzan entre 1 y 6 meses obtienen buenos resultados, aunque con un riesgo residual algo mayor. Los pacientes que comienzan después de los 6 meses han acumulado un daño hepático que puede no ser totalmente reversible. La confirmación molecular rápida de las variantes de FAH tras un cribado neonatal positivo permite iniciar la nitisinona de inmediato en las primeras semanas de vida, antes de que comience el daño hepático.

La nitisinona reduce pero no elimina el riesgo de CHC: el seguimiento hepático de por vida es obligatorio incluso con un tratamiento óptimo

Antes de la nitisinona, alrededor del 37 % de los pacientes con HT1 que sobrevivían hasta los 2 años desarrollaban CHC. La nitisinona iniciada precozmente reduce drásticamente este riesgo, pero se han notificado casos de CHC en pacientes tratados con nitisinona, especialmente en aquellos que comenzaron el tratamiento más tarde o que tuvieron una adherencia insuficiente. Todos los pacientes con HT1 necesitan un seguimiento hepático de por vida con determinación de alfafetoproteína y resonancia magnética hepática. El diagnóstico molecular de FAH garantiza que este seguimiento oncológico se mantenga durante la adolescencia y la edad adulta, un periodo crítico en el que la adherencia al tratamiento suele disminuir y el seguimiento puede interrumpirse.

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