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Relatório de condições · Metabolismo

Amiloidose Hereditária por Transtirretina (ATTR)

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes do TTR, permitindo iniciar precocemente a terapêutica modificadora da doença quando isso é mais importante.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Um grupo de doenças genéticas caracterizado pelo depósito anormal de proteínas amilóides em diversos tecidos, causando lesões e disfunção dos órgãos.

A amiloidose hereditária por transtirretina (ATTR) é uma doença autossómica dominante causada por mutações no gene TTR, que codifica a transtirretina, uma proteína de transporte plasmático sintetizada sobretudo no fígado e na retina. As variantes missense patogénicas do TTR causam o mau enrolamento e a desestabilização da proteína; as moléculas de transtirretina mutante enrolam-se incorretamente com mais facilidade e iniciam a formação de fibrilhas amilóides. A deposição amilóide progressiva nos nervos periféricos causa polineuropatia sensitivo-motora progressiva; a deposição amilóide no miocárdio causa miocardiopatia restritiva. A ATTR não tratada é fatal no prazo de 7 a 12 anos após o início dos sintomas. Foram identificadas mais de 130 variantes patogénicas do TTR, com forte correlação genótipo-fenótipo: a Val30Met causa predominantemente doença neuropática; a Val122Ile causa predominantemente doença cardiomiopática.

A prevalência da ATTR é estimada em 1 em cada 100.000 no total, mas a variante Val122Ile é, por si só, portadora de 3 a 4% dos afro-americanos, cerca de 1,5 milhões de portadores nos Estados Unidos. Esta variante é a variante patogénica do TTR mais comum nos EUA e está associada a doença predominantemente cardiomiopática, afetando 10 a 15% dos doentes afro-americanos com insuficiência cardíaca com mais de 60 anos. A Val30Met é a variante amiloidogénica mais comum em todo o mundo e tem populações fundadoras em Portugal, na Suécia e no Japão, com doença predominantemente neuropática. A variante genética determina o fenótipo predominante: as formas neuropáticas (como a Val30Met) causam sobretudo sintomas dos nervos periféricos; as formas cardíacas (como a Val122Ile) causam sobretudo infiltração miocárdica e insuficiência cardíaca.

O diagnóstico confirmado de uma variante patogénica do TTR é transformador. Existem atualmente três terapêuticas modificadoras da doença aprovadas pela FDA: o tafamidis (Vyndaqel), um estabilizador cinético que impede o mau enrolamento da transtirretina; o patisirano (Onpattro) e o vutirsirano (Alnylam/Vyr), terapêuticas de interferência por RNA que reduzem a produção hepática de transtirretina; e o inotersen (Tegsedi), um oligonucleótido antissentido que também reduz a transtirretina. Estas terapêuticas travam a progressão da doença e podem induzir regressão se iniciadas precocemente. A escolha de terapêutica específica para o fenótipo é importante: o tafamidis parece ser mais eficaz na doença neuropática. O genótipo também informa o prognóstico: a neuropatia por Val30Met tende a progredir mais lentamente do que outras variantes. O rastreio familiar em cascata é fundamental; os portadores pré-sintomáticos podem iniciar terapêutica profilática antes do aparecimento dos sintomas.

As variantes do TTR permitem prever o fenótipo clínico: a Val30Met causa sobretudo neuropatia periférica, a Val122Ile causa sobretudo cardiomiopatia, com implicações marcantes para a vigilância e a estratégia terapêutica.

A condição que analisamos

Autossómica dominante

A amiloidose hereditária refere-se a um grupo de condições hereditárias que constituem um dos subtipos de amiloidose. A amiloidose hereditária caracteriza-se pelo depósito de uma proteína anormal denominada amiloide em múltiplos órgãos do corpo onde não deveria existir, o que provoca a perturbação da estrutura e da função dos tecidos dos órgãos. Na amiloidose hereditária, os depósitos de amiloide ocorrem com mais frequência nos tecidos do coração, dos rins e do sistema nervoso. Embora os sintomas da amiloidose hereditária possam surgir na infância, a maioria dos indivíduos só apresenta sintomas na idade adulta. Existem muitos tipos de amiloidose hereditária associados a diferentes mutações genéticas e proteínas anormais. O tipo mais comum é a amiloidose por transtirretina (ATTR), uma condição em que os depósitos de amiloide são constituídos, na maioria das vezes, pela proteína transtirretina, produzida no fígado. Outros exemplos de amiloidose hereditária incluem, entre outros, a amiloidose por apolipoproteína AI (A ApoAI), a amiloidose por gelsolina (A Gel), a amiloidose por lisozima (A Lys), a amiloidose por cistatina C (A Cys), a amiloidose por cadeia Aα do fibrinogénio (A Fib) e a amiloidose por apolipoproteína AII (A ApoAII).

O que muda com um diagnóstico

Tafamidis (estabilizador cinético), patisiran (RNAi), vutrisiran (RNAi), inotersen (antissentido), transplante hepático

Genes analisados

Também conhecida como

amyloidosis hereditary; familial amyloidosis; hereditary amyloidosis (disease)

Inclui 33 subtipos relacionados ↓
  • AApoAI amyloidosis
  • ABeta amyloidosis, Arctic type
  • ABeta amyloidosis, dutch type
  • ABeta amyloidosis, Iowa type
  • ABeta amyloidosis, Italian type
  • ABetaA21G amyloidosis
  • ABetaL34V amyloidosis
  • ABri amyloidosis
  • ACys amyloidosis
  • ADan amyloidosis
  • AFib amyloidosis
  • ALys amyloidosis
  • Alzheimer disease type 1
  • amyloidosis, hereditary systemic 1
  • amyloidosis, hereditary systemic 3
  • amyloidosis, hereditary systemic 5
  • amyloidosis, hereditary systemic 6
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 1
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 2
  • amyloidosis, primary localized cutaneous, 3
  • apolipoprotein A-II amyloidosis
  • APP-related brain and vascular amyloidosis
  • ATTRV122I amyloidosis
  • ATTRV30M amyloidosis
  • cerebral amyloid angiopathy
  • cerebral amyloid angiopathy, APP-related
  • familial amyloid neuropathy
  • familial primary localized cutaneous amyloidosis
  • familial visceral amyloidosis
  • Finnish type amyloidosis
  • ITM2B amyloidosis
  • pulmonary amyloidosis
  • variant ABeta2M amyloidosis
MONDO:0018634Orphanet 444116MedGen 148146

Porquê a sequenciação do genoma completo

A ATTR não está normalmente incluída nos painéis genéticos gerais. Existem mais de 130 variantes do TTR, e a correlação genótipo-fenótipo é fundamental para a gestão clínica.

A ATTR requer um rastreio dirigido do TTR que a maioria dos painéis não inclui

A amiloidose hereditária por transtirretina raramente é detetada por painéis genéticos gerais, porque o ensaio dirigido ao TTR não é um procedimento padrão. A ATTR está cada vez mais integrada na avaliação cardíaca e neurológica em centros especializados, mas muitos doentes são inicialmente diagnosticados erradamente com outras doenças cardíacas ou neurológicas. O fenótipo clínico correlaciona-se de forma imperfeita com genótipos específicos, o que complica a interpretação. Foram identificadas mais de 130 variantes patogénicas do TTR; o ensaio genético é essencial para a previsão do fenótipo e do prognóstico. A sequenciação do genoma completo garante a cobertura completa do TTR e permite a avaliação simultânea de outros genes da amiloidose.

O genótipo prevê o fenótipo e permite uma terapêutica dirigida e modificadora da doença

O diagnóstico confirmado de uma variante patogénica do TTR muda a vida. Três terapêuticas modificadoras da doença aprovadas pela FDA travam a progressão da doença ou induzem regressão se iniciadas precocemente. Começam a surgir terapêuticas específicas para o fenótipo: o tafamidis parece ser mais eficaz na doença neuropática; as terapêuticas de interferência por RNA reduzem a produção de transtirretina de forma geral. O início precoce do tratamento, antes de ocorrer lesão irreversível dos nervos periféricos ou infiltração miocárdica, é fundamental. O genótipo informa o prognóstico: a neuropatia por Val30Met tende a progredir mais lentamente do que outras variantes. O rastreio familiar em cascata identifica os portadores pré-sintomáticos, que podem iniciar terapêutica profilática antes do aparecimento dos sintomas.

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