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Relatório de condições · Metabolismo

Fenilcetonúria (PKU)

O sequenciamento do genoma completo identifica variantes do gene PAH que permitem prever a resposta ao BH4, possibilitando ao seu médico considerar a terapêutica com sapropterina, que poderá reduzir as restrições alimentares e melhorar a qualidade de vida.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma doença metabólica hereditária causada por variantes no gene PAH, na qual o organismo não consegue degradar o aminoácido fenilalanina. Sem uma dieta especial desde a infância, a fenilalanina acumula-se e danifica o cérebro.

A fenilcetonúria (PKU) é uma doença autossómica recessiva do metabolismo da fenilalanina, causada por mutações no gene PAH, que codifica a fenilalanina hidroxilase, a enzima que converte a fenilalanina em tirosina. As variantes do PAH com perda de função comprometem esta conversão essencial de aminoácidos, provocando a acumulação de fenilalanina até níveis tóxicos e a deficiência de tirosina. Sem tratamento, a PKU causa deficiência intelectual grave, problemas de comportamento, regressão neurológica, eczema, pigmentação clara da pele e um odor corporal característico a bolor ou a rato. No entanto, o tratamento precoce com uma dieta pobre em fenilalanina, mantida ao longo da vida, previne todas estas manifestações; as pessoas tratadas desenvolvem inteligência normal e têm uma esperança de vida normal.

A PKU afeta aproximadamente 1 em cada 10.000 a 1 em cada 15.000 indivíduos nas populações europeias, com maior prevalência em algumas populações asiáticas e do Médio Oriente. Foram catalogadas mais de 1.100 variantes do PAH, o que revela uma grande heterogeneidade genética. A PKU é detetada através do rastreio neonatal universal em todos os 50 estados dos EUA desde a década de 1960, sendo um dos primeiros grandes sucessos da prevenção de doenças genéticas. De forma crítica, cerca de 25-50% dos doentes com PKU têm variantes do PAH que conferem capacidade de resposta ao BH4 (tetra-hidrobiopterina); estas pessoas podem responder à sapropterina (Kuvan), um cofator sintético de BH4 que potencia a atividade residual da enzima PAH e pode permitir dietas significativamente menos restritivas. A correlação genótipo-fenótipo é forte: classes específicas de variantes (em particular as mutações missense que mantêm atividade residual) respondem ao BH4, enquanto as variantes nulas e as mutações por deslocamento da grelha de leitura não respondem.

Um diagnóstico de variante do PAH identificado ao nascimento, através do rastreio neonatal, exige a intervenção dietética imediata com restrição de fenilalanina; isto previne por completo a deficiência intelectual e as manifestações neurológicas. A correlação genótipo-fenótipo orienta diretamente o tratamento: as variantes respondedoras ao BH4 podem tornar os doentes elegíveis para a terapêutica com sapropterina, potencialmente permitindo dietas menos restritivas e uma melhor qualidade de vida em comparação com a restrição severa de fenilalanina ao longo da vida. O tratamento precoce é fundamental; mesmo períodos breves de níveis elevados de fenilalanina no período neonatal podem causar lesões cognitivas permanentes. O diagnóstico genético permite o rastreio de portadores entre os familiares e o aconselhamento pré-concecional para as pessoas afetadas que planeiam uma gravidez (a PKU materna exige um controlo dietético rigoroso durante a gravidez para prevenir lesões no feto).

Cerca de 25-50% dos doentes com PKU têm variantes do PAH respondedoras ao BH4, que respondem à terapêutica com sapropterina, podendo permitir dietas menos restritivas e uma melhor qualidade de vida.

A condição que analisamos

Fenilcetonúria

Autossómica recessiva

Uma perturbação do metabolismo da fenilalanina devida a deficiência de fenilalanina hidroxilase, que causa deficiência intelectual se não for tratada.

O que muda com um diagnóstico

Dieta com restrição de fenilalanina, terapêutica com sapropterina (BH4) para variantes responsivas a BH4, alimentos medicinais, rastreio neonatal

Genes analisados

Também conhecida como

hyperphenylalaninemia, non-PKU mild; PAH deficiency; phenylalanine hydroxylase deficiency; PKU

Inclui 4 subtipos relacionados ↓
  • classic phenylketonuria
  • mild phenylketonuria
  • tetrahydrobiopterin-responsive phenylketonuria
  • tetrahydrobiopterin-unresponsive phenylketonuria
MONDO:0009861OMIM 261600Orphanet 716MedGen 19244

Porquê a sequenciação do genoma completo

O teste às variantes do PAH é importante para prever a responsividade à BH4 e a tolerância alimentar. Existem mais de 1 100 variantes, com uma forte correlação genótipo-fenótipo. A WGS complementa, mas não substitui, o rastreio neonatal.

O genótipo do PAH prevê a responsividade à BH4 e a flexibilidade alimentar

Embora a PKU seja detetada através do rastreio neonatal (o padrão de referência para a deteção precoce), o teste genético desempenha um papel fundamental na previsão da resposta ao BH4 e da tolerância alimentar. Cerca de 25-50% dos doentes com PKU têm variantes do PAH que respondem à sapropterina (Kuvan), um cofator de BH4 que potencia a atividade residual do PAH. Classes específicas de variantes, em particular as mutações missense que mantêm atividade enzimática residual, permitem prever a resposta ao BH4, enquanto as variantes nulas e as mutações por deslocamento da grelha de leitura não respondem. Foram catalogadas mais de 1.100 variantes do PAH, com uma forte correlação genótipo-fenótipo. O sequenciamento do genoma completo deteta todas as variantes do PAH e permite prever com precisão a resposta à sapropterina, confirmada através de testes clínicos de carga com BH4.

Identificar a responsividade à BH4 pode aumentar a flexibilidade alimentar e a qualidade de vida

Um diagnóstico de variante do PAH aliado ao teste de responsividade à BH4 pode melhorar substancialmente a qualidade de vida dos doentes com PKU. A restrição severa de fenilalanina para toda a vida é exigente e afeta a nutrição, a integração social e o bem-estar psicológico. Os doentes responsivos à BH4 podem ser elegíveis para a terapêutica com sapropterina, que pode normalizar parcialmente o metabolismo da fenilalanina e permitir dietas menos restritivas. Isto possibilita uma maior variedade de escolhas alimentares, um melhor estado nutricional e uma melhor qualidade de vida, mantendo níveis seguros de fenilalanina. Mesmo uma redução moderada da restrição alimentar pode ter benefícios psicossociais significativos. O teste genético identifica quem pode beneficiar desta abordagem.

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