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Relatório de condições · Metabolismo
A sequenciação do genoma completo identifica variantes da UGT1A1 que determinam a segurança com que o seu organismo metaboliza fármacos de quimioterapia, antirretrovíricos e outros medicamentos essenciais.
Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.
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Obter o meu Genome TestUma doença hereditária autossómica recessiva caracterizada por hiperbilirrubinemia não conjugada, que resulta em icterícia intermitente inofensiva.
A síndrome de Gilbert é uma hiperbilirrubinemia não conjugada benigna, que afeta aproximadamente 2 a 20% da população geral, consoante a etnia. É causada por uma atividade reduzida da UDP-glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1), a enzima responsável pela conjugação da bilirrubina, facilitando a sua eliminação. A principal causa genética é o polimorfismo UGT1A1*28, que consiste em sete repetições TA na caixa TATA do promotor do gene UGT1A1 (em vez das seis habituais), o que reduz a expressão da enzima para cerca de 30% do normal. Clinicamente, a síndrome de Gilbert é, por si só, benigna: os doentes desenvolvem icterícia ligeira (tipicamente com bilirrubina <6 mg/dL), que pode agravar-se transitoriamente em jejum, durante doenças ou em situações de stress, mas que não representa qualquer risco para a saúde.
A importância crítica da genotipagem para a síndrome de Gilbert surge em contextos farmacogenómicos. Os homozigóticos para UGT1A1*28 enfrentam uma toxicidade grave, limitadora da dose, com vários agentes quimioterápicos e fármacos antirretrovirais. As frequências das variantes variam de forma marcante conforme a ascendência: cerca de 26 a 31% dos caucasianos têm pelo menos um alelo *28, enquanto 42 a 45% dos afro-americanos e percentagens mais elevadas nas populações asiáticas têm alelos *28. Existem variantes adicionais de UGT1A1 em populações específicas: UGT1A1*6 e *7 nas populações do Leste Asiático; variantes UGT1A1*5 em algumas populações, cada uma com consequências para o metabolismo dos fármacos.
Conhecer o estado de UGT1A1 é essencial antes de prescrever fármacos cujo metabolismo e eliminação dependem desta enzima. Um doente com estatuto de metabolizador lento homozigótico para UGT1A1 deve ter as reduções de dose planeadas antes do início da terapêutica, e não descobertas após o desenvolvimento de toxicidade grave. O aconselhamento genético deve garantir que qualquer doente diagnosticado com síndrome de Gilbert, ou identificado através de rastreio de UGT1A1, tem essa informação registada no seu processo clínico e a comunica à oncologia, à infeciologia e a outros prescritores de medicamentos substratos de UGT1A1.
As variantes de UGT1A1 diferem consoante a ascendência: *28 é a mais comum nos europeus; *6 e *7 predominam nas populações do Leste Asiático; variantes raras noutros grupos podem afetar a função da enzima.
Autossómica recessiva
Uma doença hereditária autossómica recessiva caracterizada por hiperbilirrubinemia não conjugada, que resulta em icterícia intermitente inofensiva.
O que muda com um diagnóstico
Não é necessário tratamento para a própria síndrome de Gilbert; ajuste da dose de medicamentos metabolizados pela UGT1A1
Genes analisados
Também conhecida como
familial cholemia; Gilbert disease; Gilbert's syndrome; hyperbilirubinemia type 1
Autossómica recessiva
Causada por variantes no gene UGT1A1 que reduzem gravemente o processamento da bilirrubina, provocando icterícia persistente e por vezes perigosa desde o nascimento (tipo 1) ou icterícia ligeira ao longo da vida (tipo 2).
O que muda com um diagnóstico
Conhecer a condição permite fototerapia diária ou transplante hepático no tipo 1, e tratamento com fenobarbital no tipo 2, para prevenir lesões cerebrais causadas pela bilirrubina.
Genes analisados
Também conhecida como
bilirubin UDP glucuronyl transferase deficiency; bilirubin uridinediphosphate glucuronosyltransferase deficiency; bilirubin-UGT deficiency; Crigler Najjar Syndrome; hereditary unconjugated hyperbilirubinemia; UGT deficiency
Autossómica recessiva
Causada por variantes no gene ABCC2, que reduzem a libertação de bilirrubina para a bílis e provocam icterícia ligeira ao longo da vida, geralmente inofensiva.
O que muda com um diagnóstico
Conhecer a condição explica resultados elevados de bilirrubina e pode evitar investigações desnecessárias; a icterícia pode agravar-se durante a gravidez ou com contracetivos orais.
Genes analisados
Também conhecida como
chronic idiopathic jaundice; conjugated hyperbilirubinemia; DJS; Dubin Johnson Syndrome; Dubin-Sprinz disease; hyperbilirubinemia type 2; Sprinz-Nelson syndrome
Os painéis farmacogenómicos padrão testam apenas a *28. Não detetam variantes específicas de certas ascendências nem outras mutações funcionais da UGT1A1.
Os painéis farmacogenómicos padrão testam a UGT1A1*28, a variante mais comum nas populações europeias. No entanto, esta abordagem não deteta variantes clinicamente significativas noutras ascendências: a UGT1A1*6 e a *7, encontradas sobretudo nas populações do Leste asiático, reduzem também de forma substancial a atividade da enzima e criam os mesmos desafios no metabolismo dos fármacos. Os doentes de ascendência africana, de ascendência hispânica e de outras populações não europeias têm variantes raras adicionais que afetam a função da UGT1A1. Os testes com painel padrão criam uma cegueira específica por ascendência, deixando as populações fora da descendência europeia sem informação genética completa. A sequenciação do genoma completo capta a sequência completa da UGT1A1, oferecendo uma deteção abrangente de variantes em todas as populações.
A bula da FDA para o irinotecano (um inibidor da topoisomerase I utilizado no cancro colorretal, do pulmão e do ovário) inclui a recomendação de genotipagem da UGT1A1: os doentes homozigóticos para a UGT1A1*28 necessitam de uma redução de 25 a 30% na dose inicial de irinotecano para evitar neutropenia grave e diarreia (as taxas de toxicidade de grau 3-4 são cerca de três vezes superiores nos homozigóticos sem redução de dose). De forma semelhante, os homozigóticos para a UGT1A1*28 que tomam atazanavir (um inibidor da protease) apresentam taxas mais elevadas de hiperbilirrubinemia. Um genótipo da UGT1A1 documentado no processo clínico previne a toxicidade limitadora da dose e permite a continuação segura e eficaz da terapêutica.
Um kit, enviado para sua casa. Todo o seu genoma sequenciado segundo o padrão clínico utilizado em decisões de diagnóstico. Relatórios prontos para serem analisados pelo seu médico, disponibilizados no seu Genome Manager no prazo de 6 a 8 semanas — permanentes e atualizados à medida que a ciência avança.
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