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Relatório de condições · Metabolismo

Tirosinemia

O sequenciamento do genoma completo identifica todas as variantes patogénicas do FAH, confirmando o diagnóstico que permite iniciar a terapêutica com nitisinona e distinguindo a tirosinemia tipo 1 dos tipos 2 e 3, que têm abordagens terapêuticas e prognósticos diferentes.

Um relatório de condições procura variantes raras conhecidas por causar as condições que abrange.

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Sobre este condition

Uma perturbação genética caracterizada pela incapacidade do organismo de degradar eficazmente o aminoácido tirosina, o que leva à acumulação de tirosina e dos seus metabolitos no sangue e nos tecidos, podendo causar problemas hepáticos, renais e neurológicos.

A tirosinemia tipo 1 (HT1) é uma doença autossómica recessiva causada pela deficiência da fumarilacetoacetato hidrolase (FAH, cromossoma 15q25.1), a última enzima da via de degradação da tirosina. A deficiência de FAH provoca a acumulação de fumarilacetoacetato e maleilacetoacetato, agentes alquilantes que lesam diretamente os hepatócitos e as células dos túbulos renais. A HT1 é a mais grave das três tirosinemias e afeta cerca de 1 em cada 100.000 nascimentos a nível mundial, com maior prevalência no Quebeque (1 em cada 16.500) e na Escandinávia.

Antes da nitisinona, a HT1 manifestava-se como insuficiência hepática aguda na infância (frequentemente fatal no primeiro ano de vida), doença hepática crónica com cirrose progressiva, síndrome de Fanconi renal, crises neurológicas semelhantes às da porfíria com dor neuropática grave e carcinoma hepatocelular (CHC), que se desenvolveu em cerca de 37% dos doentes que sobreviveram até aos 2 anos. O transplante hepático era o único tratamento definitivo, associado a morbilidade e mortalidade significativas.

A nitisinona (NTBC, Orfadin), aprovada em 2002, inibe a 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (uma enzima situada a montante da FAH na via da tirosina), impedindo a formação dos metabolitos tóxicos. A nitisinona, combinada com a restrição dietética de tirosina e fenilalanina, transformou a HT1 de uma doença uniformemente fatal numa doença crónica controlável. Quando iniciada no período neonatal (idealmente no primeiro mês de vida), a nitisinona previne a lesão hepática, elimina as crises neurológicas e reduz drasticamente (mas não elimina) o risco de CHC. É necessária vigilância hepática vitalícia para CHC, com monitorização da alfa-fetoproteína e exames de imagem do fígado, uma vez que o risco de CHC, embora reduzido, não é nulo.

A nitisinona deve ser iniciada no primeiro mês de vida para obter os melhores resultados. Cada semana de atraso no tratamento permite a acumulação de metabolitos hepatotóxicos que causam lesão hepática irreversível. O rastreio neonatal deteta a HT1 através da elevação da succinilacetona.

As 2 doenças que analisamos

Tirosinémia

Autossómica recessiva

Uma perturbação metabólica hereditária autossómica recessiva causada por mutações nos genes FAH, HPD e TAT. Caracteriza-se pela deficiência de uma das enzimas envolvidas no metabolismo da tirosina. Resulta em níveis elevados de tirosina no sangue e na acumulação de tirosina e dos seus subprodutos no fígado, nos rins, no sistema nervoso e noutros órgãos.

O que muda com um diagnóstico

Nitisinona (NTBC/Orfadin) para toda a vida; dieta restrita em tirosina e fenilalanina; vigilância com AFP e ressonância magnética hepática para CHC; transplante hepático em casos de doença refratária à nitisinona ou de CHC; monitorização renal

Genes analisados

Inclui 4 subtipos relacionados ↓
  • transient tyrosinemia of the newborn
  • tyrosinemia type I
  • tyrosinemia type II
  • tyrosinemia type III
MONDO:0004741MedGen 541332

Hawkinsinúria

Autossómica dominante

Causada por variantes no gene HPD, que afetam a degradação da tirosina e podem provocar acidose metabólica e atraso do crescimento na infância, melhorando geralmente com a idade.

O que muda com um diagnóstico

Conhecer esta condição permite explicar metabolitos anormais da tirosina e oferecer aconselhamento alimentar na infância.

Genes analisados

Também conhecida como

4-alpha-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase deficiency; 4-HPPD deficiency; 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase deficiency

MONDO:0007700OMIM 140350Orphanet 2118MedGen 419319

Porquê a sequenciação do genoma completo

O rastreio neonatal deteta níveis elevados de succinilacetona, mas é necessária a confirmação molecular do gene FAH para distinguir a HT1 da tirosinémia transitória do recém-nascido e das tirosinémias tipos 2 e 3.

A nitisinona iniciada no primeiro mês de vida previne a insuficiência hepática, mas o atraso no tratamento reduz a diminuição do risco de CHC

Os estudos demonstram uma correlação clara entre a idade de início da nitisinona e os resultados a longo prazo. Os doentes em que o tratamento foi iniciado antes de 1 mês apresentam função hepática praticamente normal e o menor risco de CHC. Os doentes em que o tratamento foi iniciado entre 1 e 6 meses têm bons resultados, mas um risco residual ligeiramente superior. Os doentes em que o tratamento foi iniciado após os 6 meses apresentam lesão hepática acumulada que pode não ser totalmente reversível. A confirmação molecular rápida das variantes do FAH após um rastreio neonatal positivo permite iniciar a nitisinona imediatamente nas primeiras semanas de vida, antes de a lesão hepática se iniciar.

A nitisinona reduz, mas não elimina, o risco de CHC: a vigilância hepática vitalícia é obrigatória, mesmo com um tratamento ótimo

Antes da nitisinona, cerca de 37% dos doentes com HT1 que sobreviviam até aos 2 anos desenvolviam CHC. A nitisinona iniciada precocemente reduz drasticamente este risco, mas têm sido descritos casos de CHC em doentes tratados com nitisinona, sobretudo naqueles que iniciaram o tratamento mais tarde ou que tiveram uma adesão sub-ótima. Todos os doentes com HT1 necessitam de vigilância hepática vitalícia, com doseamentos de alfa-fetoproteína e ressonância magnética do fígado. O diagnóstico molecular do FAH garante que esta vigilância oncológica se mantém ao longo da adolescência e da idade adulta, um período crítico em que a adesão ao tratamento costuma diminuir e a vigilância pode ser descontinuada.

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